ZELITREX

Valaciclovir.

IDENTIFICATION DU MEDICAMENT

FORMES ET PRÉSENTATIONS

Comprimé enrobé à 500 mg (gravé "GXCF1" ; blanc) : Boîte de 10 sous plaquettes thermofermées

COMPOSITION
Valaciclovir (DCI) p cp 500 mg (sous forme de chlorhydrate : 556 mg/cp)

Excipients: cellulose microcristalline, crospovidone. povidone K 90, stéarate de magnésium, silice colloïdale anhydre.

Enrobage : hypromellose. dioxyde de titane, macrogol 400, polysorbate 80. cire de carnauba.

CLASSE PHAMACOTHERAPEUTIQUE
Antiviral à usage systémique.

INDICATIONS

• Infections à virus varicelle-zona :
+ Prévention des douleurs associées au zona (réduction de leur durée et de leur fréquence), chez le sujet immunocompétent de plus de 50 ans.
+ Prévention des complications oculaires du zona ophtalmique chez le sujet adulte immunocompétent. Le traitement doit être administré précocement, au plus tard avant la 72e heure suivant l'apparition des premières manifestations cutanées.
• Infections à virus Herpes simplex :

- Sujet immunocompétent :

+ Traitement du premier épisode d'infections génitales à virus Herpes simplex et des récurrences ultérieures éventuelles.

+ Prévention des infections génitales récidivantes à virus Herpes simplex chez le sujet souffrant au moins de 6 récurrences par an.

+ Prévention des infections orofaciales récidivantes à virus Herpes simplex chez le sujet souffrant au moins de 6 récurrences par an.

+ Prévention des récidives d'infections oculaires à virus Herpes simplex : Kératites épithéliales après 3 récurrences par an ou en cas de facteur déclenchant connu. Kératites stromales et kérato-uvéites après 2 récurrences par an. En cas de chirurgie de l'oeil.

+ Traitement des kératites et kérato-uvéites à virus Herpes simplex, à l'exclusion des atteintes sévères.

- Sujet immunodéprimé :

+ Prévention des infections génitales récidivantes à virus Herpes simplex chez le sujet souffrant au moins de 6 récurrences par an.

+ Prévention des infections orofaciales récidivantes à virus Herpes simplex chez le sujet souffrant au moins de 6 récurrences par an.

+ Prévention des infections orales herpétiques chimio ou radio-induites (mucites).
• Infections à cytomégalovirus :

+ Prévention des infections et des maladies à cytomégalovirus (CMV). après greffe d'organe, tout particulièrement après transplantation rénale, a l'exclusion des transplantations pulmonaires. En raison de son mode d'action, le valaciclovir n'éradique pas les virus latents. Après traitement, le malade restera donc exposé à la rème fréquence de récidives qu'auparavant.

POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION

• Adulte :

• Infections à virus varicelle-zona :
+ Prévention des douleurs associées au zona et prévention des complications oculaires du zona ophtalmique : 1000 mg de valaciclovir, soit 2 comprimés à 500 mg, 3 fois par jour, pendant 7 jours. Le traitement doit être administré le plus tòt possible après le début de l'infection dans les 72 heures suivant l'apparition des manifestations cutanées.

• Infections à virus Herpes simplex :
- Sujet immunocompétent :

+ Traitement des infections génitales à virus Herpes simplex : 1 comprimé à 500 mg, 2 fois par jour pendant 10 jours lors du 1e épisode ; 2 comprimés à 500 mg par jour en une ou deux prises pendant 5 jours lors des récurrences.

+ Prévention des infections génitales récidivantes à virus Herpes simplex : 500 mg par jour en une ou deux prises (en cas d'échec après administration d'une prise unique de 500 mg par jour ou en cas de récurrences fréquentes ou très symptomatiques, le fractionnement en deux prises [250 mg x 2/jour] a permis d'obtenir de meilleurs résultats). Dans cette indication, une réévaluation de l'intérêt du traitement devra être faite après 6 à 12 mois de traitement.

+ Prévention des infections orofaciales récidivantes à virus Herpes simplex : 500 mg par jour en une seule prise. Dans cette indication, une réévaluation de l'intérêt du traitement devra être faite après 6 à 12 mois de traitement.
- Sujet immunodéprimé :
Traitement des infections génitales à virus Herpes simplex : 2 g par jour, soit 2 comprimés à 500 mg 2 fois par jour pendant au moins 5 jours. Le traitement sera débuté le plus précocement possible.
Prévention des infections génitales récidivantes à virus Herpes simplex : 1 g par jour, soit 1 comprimé à 500 mg 2 fois par jour. Dans cette indication, une réévaluation de l'intérêt du traitement devra être faite après 6 à 12 mois de traitement.
Prévention des infections orofaciales récidivantes à virus Herpes simplex : 1 g par jour, soit 1 comprimé à 500 mg 2 fois par jour. Dans cette indication, une réévaluation de l'intérêt du traitement devra être faite après 6 à 12 mois de traitement.
Prévention des infections orales herpétiques chimio ou radio-induites (mucites) : 1 g par jour en deux prises pendant la durée de la neutropénie, soit 1 comprimé à 500 mg 2 fois par jour.

• Adulte et adolescent à partir de 12 ans :

• Infections à virus Herpes simplex :

+ Prévention des récidives d'infections oculaires à virus Herpes simplex chez le sujet immunocompétent : Kératite épithéliale après 3 récurrences par an, kératite stromale et kérato-uvéite après 2 récurrences par an : 1 comprimé à 500 mg par jour. Le traitement sera réévalué à des intervalles de temps de 6 à 12 mois afin d'évaluer tout changement possible lié à l'évolution naturelle de la maladie. En cas de chirurgie de l'oeil : 1 comprimé à 500 mg par jour.

+ Traitement des kératites et kérato-uvéites ¿ à virus Herpes simplex : 2 comprimés à 500 mg, en 1 ou 2 prises par jour.
Infections à cytomégalovirus :

+ Prévention des infections et des maladies à cytomégalovirus (CMV) : 2000 mg de valaciclovir, soit 4 comprimés à 500 mg, 4 fois par jour. Le traitement doit être administré le plus tôt possible après la greffe £; d'organe. La posologie doit être adaptée en fonction de la clairance de la créatinine (cf 3e tableau ci-après). La durée du traitement est habituellement de y 90 jours.

• Sujet âgé :

La posologie doit être adaptée en cas d'insuffisance rénale. Un apport hydrique suffisant doit être assuré.

• Patient insuffisant rénal :

La prudence est recommandée lors de l'administration d'aciclovir à des patients présentant une fonction rénale altérée. Un apport hydrique suffisant doit être assuré (cf Mises en garde/Précautions d'emploi).

+ Prévention des douleurs associées au zona et des complications oculaires du zona ophtalmique, prévention et traitement des infections génitales et oculaires à Herpes simplex : La posologie sera adaptée en fonction de la clairance de la créatinine.
- Sujet immunocompétent : La posologie sera adaptée en fonction de la clairance de la créatinine.

15 à 30 ml/min :
+ Prévention des douleurs associées au zona et des complications oculaires du zona ophtalmique : 1000 mg, 2 fois/jour.

+ Prévention et traitement des infections génitales et oculaires à virus Herpes simplex, prévention des infections orofaciales à virus Herpes simplex : aucune adaptation de posologie n'est nécessaire.

Clairance de la créatinine < 15 ml/min :
+ Prévention des douleurs associées au zona et des complications oculaires du zona ophtalmique : 1000 mg, 1 fois/jour.

+ Traitement des infections génitales et oculaires à virus. Herpes simplex : 500 mg/jour.

+ Prévention des infections génitales, oculaires et orofaciales à virus Herpes simplex : 250 mg/jour. En cas d'hémodialyse, la dose quotidienne sera administrée après la séance.

- Sujet immunodéprimé : La posologie sera adaptée en fonction de la clairance de la créatinine.

15 à 30 ml/min :

+ Traitement des infections génitales à virus Herpes simplex, prévention des infections génitales, orofaciales ou des infections orales chimio- ou radio-induites à virus Herpes simplex : aucune adaptation posologique n'est nécessaire.

Clairance de la créatinine < 15 ml/min :

+ Traitement des infections génitales à virus Herpes simplex : 1000 mg, 1 fois/jour.

+ Prévention des infections génitales, orofaciales ou des infections orales chimio- ou radio-induites à virus Herpes simplex : 500 mg, 1 fois/jour. En cas d'hémodialyse, la dose quotidienne sera administrée après la séance.

+ Prévention des infections et des maladies à cytomégalovirus (CMV) : La posologie sera adaptée en fonction de la clairance de la créatinine. Celle-ci devra être fréquemment contrôlée, notamment en cas de modification rapide de la fonction rénale après greffe ou lors de la prise du greffon.

Clairance de la créatinine 50 à 75 ml/min : 1500 mg, 4 fois/jour.

Clairance de la créatinine 25 à 50 ml/min : 1500 mg, 3 fois/jour.

Clairance de la créatinine 10 à 25 ml/min : 1500 mg, 2 fois/jour.

Clairance de la créatinine < 10 ml/min : 1500 mg/jour.

En cas d'hémodialyse, la dose quotidienne sera administrée après la séance.

• Patient insuffisant hépatique :

+ Chez les patients ayant une cirrhose légère ou modérée (synthèse hépatique normale), il n'est pas nécessaire d'ajuster la posologie.
+ Chez les patients présentant une cirrhose à un stade avancé (synthèse hépatique réduite et shunt portai), les données pharmacocinétiques n'indiquent pas un besoin d'ajustement de la posologie, mais les données cliniques sont encore limitées.

+ Pour les plus fortes posologies recommandées en prévention des infections et maladies à CMV : cf Mises en garde/Précautions d'emploi.
• Enfant de moins de 12 ans : Il n'existe pas de données sur l'utilisation du valaciclovir chez l'enfant.

CONTRE-INDICATIONS

Hypersensibilité au valaciclovir, à l'aciclovir ou aux autres constituants de ce médicament.

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI

• État d'hydratation du patient : un apport hydrique suffisant doit être assuré pour les personnes à risque de déshydratation, notamment les personnes âgées.

• Patient insuffisant rénal et sujet âgé : l'aciclovir étant éliminé par voie rénale, la posologie doit être adaptée suivant la clairance de la créatinine (cf. Posologie/Mode d'administration). Des troubles neurologiques (cf. Effets indésirables) sont susceptibles de survenir plus fréquemment, d'une part chez les patients ayant une insuffisance rénale et, d'autre part, chez les sujets âgés dont la fonction rénale est potentiellement diminuée, .es sujets âgés et/ou insuffisants rénaux doivent être étroitement surveillés afin d'identifier ces effets indésirables neurologiques qui sont généralement réversibles après arrêt du traitement (cf. Effets indésirables). La survenue d'une douleur rénale doit faire envisager une insuffisance rénale et un arrêt du traitement. En cas de survenue de troubles neurologiques, le traitement devra être arrêté. Lors de la réintroduction, la posologie administrée devra être plus faible.

• Patient insuffisant hépatique ou transplanté hépatique : il n'existe pas de données sur l'utilisation du valaciclovir à fortes doses (8 g/jour) chez l'insuffisant hépatique.
Par conséquent, une attention particulière sera portée lors d'administration de fortes doses de valaciclovir à ces patients.
Aucune étude d'interaction spécifique avec les immunosuppresseurs autres que la ciclosporine n'a été réalisée.

INTERACTIONS

Une étude effectuée sur un nombre limité de volontaires sains a permis de montrer que l'absorption digestive du valaciclovir n'est pas modifiée par les topiques gastrc-intestinaux.

L'association de valaciclovir à doses élevées avec des traitements néphrotoxiques, notamment immunosuppresseurs, doit être prise en compte et justifie une surveillance régulière de la fonction rénale.

GROSSESSE et ALLAITEMENT

GROSSESSE
Les études effectuées chez l'animal ent mis en évidence un effet tératogène dans une seule espèce et à posologie élevée. En clinique, l'analyse d'un nombre élevé de grossesses exposées n'a apparemment révélé aucun effet malformaîif ou foetotoxique particulier de l'aciclovir. le produit actif du valaciclovir. Toutefois, seules des études épidémiolegiques permettraient de vérifier l'absence de risque.
En conséquence, l'utilisation du valaciclovir ne doit être envisagée au cours de la grossesse que si nécessaire.
Aucune étude n'autorise l'administration au long cours du valaciclovir dans l'herpès récidivant de la femme enceinte, en particulier en fin de grossesse.

ALLITEMENT

En cas d'affection grave nécessitant un traitement maternel par voie générale, l'allaitement est à proscrire en raison du risque infectieux. Dans les autres cas. préférer si possible le recours à un traitement local pour lequel l'allaitement est possible.

EFFETS INDÉSIRABLES

La classification des effets indésirables selon la fréquence utilise la convention suivante : très fréquents (≥ 1/101, fréquents (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquents (≥ 1/1000, < 1/100), rares (≥ 1/10 000, < 1/1000), très rares (< 1/10 000).

- Troubles gastro-intestinaux : Fréquents : nausées. Rares : douleurs abdominales, vomissements, diarrhées.

- Troubles neuropsychiatriques : Fréquents : céphalées. Rares : sensations ébrieuses, confusion, hallucinations, somnolence. Des troubles neurologiques parfois sévères pouvant réaliser un tableau d'encéphalopathie et comporter confusion, agitation, convulsions, hallucinations, somnolence, sont possibles. Ces effets sont généralement réversibles et sont habituellement observés chez les insuffisants rénaux ayant reçu des doses supérieures à la posologie recommandée ou chez les patients à risque (notamment le sujet âgé - ci Mises en garde/Précautions d'emploi). Ces troubles neurologiques sont fréquents chez les patients transplantés recevant de fortes doses de valaciclovir pour la prévention des infections et des maladies à CMV. Troubles hématologiques : Très rares : thrombopenie. Très rares cas de leucopénies, notamment chez les patients immunodéprimés.

- Troubles du système immunitaire : Très rares : réactions anaphylactiques.

- Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés : Peu fréquents : éruptions, y compris photosensibilité. Rares : prurit. Très rares : urticaire, angioedèmes.

- Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux : Peu fréquents : dyspnées.

- Troubles rénaux : Rares : altération de la fonction rénale. Très rares : augmentation de l'urée et de la créatinine sanguines et insuffisance rénale aiguë, notamment chez le sujet âgé ou insuffisant rénal en cas de dépassement de la posologie, avec, dans certains cas, précipitations de cristaux dans la lumière tubulaire, douleur rénale. La douleur rénale peut être associée à une insuffisance rénale. Il est recommandé de maintenir un état d'hydratation suffisant durant le traitement (cf Mises en garde/Précaulions d'emploi).

- Troubles hépatobiliaires : Très rares : augmentation réversible de la bilirubine et des enzymes hépatiques sériques.

- Autres : Des cas d'insuffisance rénale, d'anémies hémolytiques associées à des microangiopathies, et de thrombopénies (parfois en association) ont été rapportées chez des patients sévèrement imrrunodéprimés, en particulier avec une maladie VIH avancée, traités ou non par de fortes doses (8 g/jour) de valaciclovir pendant des périodes prolongées dans des études cliniques.

SURDOSAGE

Le valaciclovir est rapidement et entièrement métabolisé en aciclovir. L'administration par voie intraveineuse d'une dose élevée d'aciclovir 180 mg/kg) correspond à une dose d'environ 15 g de valaciclovir.

• Symptômes :

Une insuffisance rénale aiguë et des symptômes neurologiqjes, incluant confusion, hallucinations, agitation, altération de la conscience et coma ont été rapportés chez les patients avec un surdosage de valaciclovir.

Des nausées et des vomissements peuvent aussi survenir. La prudence est nécessaire pour prévenir un surdosage accidentel.

De nombreux cas rapportés concernent des patients insuffisants rénaux et âgés présentant un surdosage répété, en raison de l'absence d'une diminution appropriée de posologie.

• Conduite à tenir :
L'aciclovir est dialysable. L'évolution a toujours été favorable après l'arrêt du traitement et hémodialyse éventuelle.

PHARMACODYNAMIE

Le valaciclovir est l'ester de la L-valine et de l'aciclovir qui est l'antiviral actif. Il est rapidement et entièrement métabolisé en aciclovir par une hydrolase. L'aciclovir est un inhibiteur spécifique des herpès-virus, avec une activité in vitro sur les virus Herpes simplex (HSV) types 1 et 2, varicelle-zona (V2V), cytomégalovirus (CMV), Epstein-Barr (EBV) et herpès-virus humain 6 (HHV-B).

L'aciclovir, après avoir été phosphorylé en aciclovir triphosphate, inhibe la synthèse de l'ADN viral. La première étape de la phosphorylation est assurée uniquement par une enzyme virale spécifique. Pour les virus HSV, VZV et EBV, iI s'agit d'une thymidîne kinase virale qui est présente uniquement dans les cellules infectées par le virus. Pour le CMV, la phosphorylation est assurée au moins en partie par une activité phosphotransférase dépendante du gène viral UL97. La phosphorylation de l'aciclovir monophosphate en di et triphosphate est assurée par des kinases cellulaires. L'aciclovir tri-phosphate est un inhibiteur compétitif sélectif de l'ADN polymérase virale, et l'incorporation de cet analogue nucléosidique stoppe l'élongation de la chaîne d'ADN, interrompant ainsi la synthèse d'ADN viral. La réplication virale est donc bloquée.
Du fait de sa double sélectivité, l'aciclovir n'interfère pas avec le métabolisme des cellules saines. L'étude d'un grand nombre d'isolats cliniques lors de traitement curatif ou préventif par l'aciclovir a montré qu'une diminution de la sensibilité à l'aciclovir est extrêmement rare chez le sujet immunocompétent. Chez les sujets immunodéficients, tels que transplantés d'organe ou de moelle osseuse, sujets recevant une chimiothérapie anticancéreuse et sujets infectés par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), une diminution de sensibilité a été mise en évidence de façon occasionnelle. Les rares résistances observées sont généralement dues à une thymidine kinase virale déficiente et se traduisent par une moindre virulence. Quelques cas de diminution de sensibilité à l'aciclovir ont été observés suite à une modification soit de la thymi-dine kinase, soit de l'ADN poiymérase virale.
La virulence de ces virus ne semble pas modifiée.

PHARMACOCINETIQUE

Après administration orale, le valaciclovir est bien absorbé et rapidement et largement métabolisé en aciclovir par un fort effet de premier passage, notamment hépatique.

Après administration de doses uniques ce 250 mg et de 2000 mg, les concentrations maximales d'aciclovir sont de 10 et 37 pmol/l (2,2 à 8,3 pg/ml) et sont atteintes environ 1 à 2 heures après l'administration. La biodisponibilité de I ' aciclovir à partir de la valaciclovir est de 54 % ; elle n'est pas modifiée par la prise de nourriture.

La concentration plasmatique maximale du valaciclovir ne représente que 4 % de celle de l'aciclovir.

Le valaciclovir n'est plus détectable dans les 3 heures suivant son administration.

Les profils plasmatiques du valaciclovir et de l'aciclovir sont similaires après administration unique ou répétée.

La liaison de l'aciclovir et du valaciclovir aux protéines plasmatiques est très faible (environ 15 %).

L'aciclovir est rapidement distribué dans tous les tissus, notamment le foie, les reins, les muscles, les poumons. Il diffuse également dans les sécrétions vaginales, le liquide céphalorachidien et dans le liquide des vésicules herpétiques. Pour les patients ayant une fonction rénale normale, la demi-vie d'élimination de l'aciclovir après administration de doses uniques ou répétées est d'environ 3 heures.
Chez les patients présentant une insuffisance rénale en phase terminale, la valeur moyenne de la demi-vie d'élimination de l'aciclovir après administration de valaciclovir est d'envircn 14 heures. Moins de 1 % de la dose de valaciclovir administrée est retrouvé inchangé dans les urines. Le valaciclovir est principalement éliminé sous forme d'aciclovir et de son métabolite, le 9-(carboxyméthoxyméthyl)-guanine, retrouvé uniquement au niveau des urines.

Chez les sujets âgés, les sujets cirrhotiques et les patients infectés par le VIH, le profil pharmacocinétique de l'aciclovir après administration de valaciclovir n'est pas modifié de façon significative.

Chez les patients insuffisants rénaux sévères non dialyses, la concentration maximale d'aciclovir est approximativement doublée et sa demi-vie d'élimination est augmentée d'un facteur 5.

Chez les patients ayant subi une transplantation d'organe et recevant 2000 mg de valaciclovir 4 fois par jour, les concentrations maximales plasmatiques en aciclovir sont similaires ou supérieures à celles obtenues chez les volontaires sains recevant la même dose. Les aires sous la courbe sont sensiblement supérieures.

En fin de grossesse, l'aire sous la courbe des concentrations plasmatiques d'aciclovir en fonction du temps après administration orale de 1000 mg/jour de valaciclovir est environ 2 fois plus importante que celle obtenue après une administration orale quotidienne de 1200 mg d'aciclovir. La grossesse ne modifie pas les caractéristiques pharmacocinétiques du valaciclovir,

SECURITE PRÉCLINIQUE :

• Mutagénicité : Le valaciclovir n'est pas mutagène dans plusieurs tests in vitro et in vivo recommandés. Ces résultats indiquent que le risque génotoxique chez l'homme est improbable.

• Cancérogénicité : Le valaciclovir n'est pas cancérogène lors d'essais in vivo chez le rat et la souris.

• Tératogénicité : Le valaciclovir n'est pas tératogène chez le rat et le lapin.

• Fertilité : Le valaciclovir administré par voie orale n'a pas modifié la fertilité chez le rat mâle ou femelle.