ROTARIX

Vaccin oral à Rotavirus

IDENTIFICATION DU MEDICAMENT

FORMES ET PRÉSENTATIONS

Poudre et solvant pour suspension buvable : 1 dose de poudre en flacon avec un bouchon et 1 ml de solvant en seringue préremplie avec un bouchon-piston et un capuchon protecteur. Adaptateur de transfert pour la reconstitution.

COMPOSITION
Après reconstitution, 1 dose de 1 ml contient : Rotavirus humain, souche R1X4414 (vivante atténuée)* I0^6.0 DICC50 (* Produite sur cellules Vero).

CLASSE PHAMACOTHERAPEUTIQUE
Vaccin viral

INDICATIONS

Rotarix est indiqué dans l'immunisation active des nourrissons à partir de l'âge de 6 semaines pour la prévention des gastroentérites dues à une infection à rotavirus.
Dans les essais cliniques, l'efficacité a été démontrée contre les gastroentérites dues à des rotavirus de sérotypes G1P[8], G2P[4], G3P[8], G4P[8] et G9P[8].
L'utilisation de Rotarix doit se baser sur les recommandations officielles.

POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION

POSOLOGIE

Le schéma de vaccination comporte 2 doses.
La première dose peut être administrée à partir de l'âge de 6 semaines.
L'intervalle entre les doses doit être au moins de 4 semaines.
Le schéma de vaccination doit préférentiellement être administré avant l'âge de 16 semaines, et doit être terminé avant l'âge de 24 semaines.
Dans les essais cliniques, le vaccin a rarement été craché ou régurgité et, dans ces circonstances, une dose de remplacement n'a pas été administrée. Cependant, dans l'éventualité rare où un nourrisson recrache ou régurgite la majeure partie de la dose administrée de vaccin, une dose unique de remplacement peut être donnée lors de la même consultation. Il est recommandé aux nourrissons qui ont reçu une première dose de Rotarix de terminer le schéma de vaccination en 2 doses avec Rotarix.
Il n'y a aucune donnée de tolérance, d'immunogénicité ou d'efficacité quand Rotarix est administré comme première dose et un autre vaccin rotavirus comme seconde dose ou vice-versa.

MODE D'ADMINISTRATION

Rotarix doit être administré uniquement par voie orale. ROTARIX NE DOIT JAMAIS ETRE INJECTÉ.

- Mode d'emploi et de manipulation :Un dépôt blanc et un surnageant limpide sont observés lors de la conservation de la seringue contenant le solvant. Le solvant doit être inspecté visuellement avant et après avoir été agité pour détecter la présence de toute particule étrangère et/ou altération de l'aspect physique avant la reconstitution. Le vaccin reconstitué est légèrement plus trouble que le solvant et a un aspect blanc-laiteux. Le vaccin reconstitué doit également être inspecté visuellement pour détecter la présence de toute particule étrangère et/ou altération de l'aspect physique avant administration. En cas de non-conformité, jeter le vaccin.

- Instructions pour la reconstitution et l'administration du vaccin :Agiter vigoureusement la seringue contenant le solvant. La suspension agitée apparaîtra comme un liquide trouble avec un dépôt blanc sédimentant lentement. Le vaccin est destiné à une administration orale uniquement. L'enfant doit être assis en position inclinée. Administrer tout le contenu de la seringue ORALEMENT (en administrant le contenu complet de la seringue à l'intérieur de la joue).

CONTRE-INDICATIONS

- Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients.

- Hypersensibilité suite à une précédente administration de vaccins rotavirus.

- Antécédents d'invagination intestinale.

- Sujets ayant une malformation congénitale non opérée de l'appareil gastro-intestinal pouvant prédisposer à une invagination intestinale.

- Nourrissons ayant une immunodéficience connue ou suspectée. Une infection asymptomatique par le VIH ne devrait pas affecter la tolérance ou l'efficacité de Rotarix. Cependant, en l'absence de données suffisantes, l'administration de Rotarix à des nourrissons ayant une infection asymptomatique par le VIH n'est pas recommandée.

- L'administration de Rotarix doit être différée chez les sujets ayant une maladie fébrile sévère aiguë. La présence d'une infection bénigne n'est pas une contre-indication à la vaccination.

- L'administration de Rotarix doit être différée chez les sujets présentant une diarrhée ou des vomissements.

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI

- La vaccination doit être précédée d'une recherche des antécédents médicaux, notamment concernant les contre-indications, et d'un examen clinique. Le vaccin contient 9 mg de saccharose en tant qu'excipient. La dose est trop faible pour entraîner des effets indésirables chez les sujets qui ont de rares problèmes héréditaires tels qu'une intolérance au fructose, une malabsorption au glucose-galactose ou une insuffisance en sucrase-isomaltase.
- Il n'y a aucune donnée de tolérance et d'efficacité de Rotarix chez les nourrissons ayant une pathologie gastro-intestinale ou un retard de croissance. L'administration de Rotarix peut être considérée avec prudence chez ces nourrissons quand, selon l'avis du médecin, le fait de différer la vaccination entraîne un risque plus grand.
- L'excrétion du virus vaccinal dans les selles est connue pour survenir après vaccination avec un pic d'excrétion vers le 7^e jour. Les particules antigéniques virales détectées par ELISA ont été retrouvées dans 50 % des selles après la 1re dose et dans 4 % des selles après la seconde dose. Quand la présence de souche vaccinale vivante a été recherchée dans les selles, seules 17 % des selles étaient positives.
- Des cas de transmission de ces virus vaccinaux excrétés ont été observés chez des sujets contacts sans symptôme clinique associé.
- Rotarix doit être administré avec prudence chez les personnes en contact proche avec des patients immunodéprimés, tels que des patients atteints d'affections malignes ou des patients sous traitement immunosuppresseur.
- Les personnes en contact avec des sujets récemment vaccinés doivent observer des règles d'hygiène personnelle (telles que se laver les mains après avoir changé les couches du nourrisson). Des données limitées chez 140 nourrissons prématurés indiquent que Rotarix peut être administré à des nourrissons prématurés, cependant une réponse immunitaire moins élevée peut être observée et le niveau de protection clinique reste inconnu. Une réponse immunitaire protectrice peut ne pas être obtenue chez tous les sujets vaccinés. Dans les essais cliniques, l'efficacité a été démontrée contre les gastroentérites à rotavirus de types G1P[8], G2P[4], G3P[8], G4P[8] et G9P[8]. L'étendue de la protection que Rotarix pourrait conférer contre d'autres sérotypes n'est pas connue. Les données d'efficacité sont issues d'études cliniques réalisées en Europe et en Amérique centrale et du Sud.
- Rotarix ne protège pas contre les gastroentérites dues à des pathogènes autres que les rotavirus.
- Aucune donnée n'est disponible concernant l'utilisation de Rotarix en prophylaxie postexposition.
- Rotarix ne doit jamais être injecté.

EXCIPIENTS A EFFET NOTOIRE
Saccharose, Sorbitol.

INTERACTIONS

Rotarix peut être administré simultanément avec l'un des vaccins monovalents ou combinés suivants (incluant les vaccins hexavalents [DTCa-HepB-IPV/Hib]) : vaccin diphtérie-tétanos-coqueluche à germes entiers (DTCe), vaccin diphtérie-tétanos-coqueluche acellulaire (DTCa), vaccin Haemophilus influenzae de type b (Hib), vaccin poliomyélitique inactivé (IPV), vaccin hépatite B (HepB), vaccin conjugué pneumococcique et vaccin conjugué méningococcique du groupe C. Les études cliniques ont montré que les réponses immunitaires et les profils de tolérance des vaccins administrés n'étaient pas modifiés.
L'administration concomitante de Rotarix et du vaccin poliomyélitique oral (OPV) n'affecte pas la réponse immunitaire aux antigènes poliomyélitiques. Bien que l'administration concomitante du vaccin poliomyélitique oral puisse faiblement réduire la réponse immunitaire au vaccin rotavirus, il n'a pas actuellement été montré que la protection clinique contre les gastroentérites sévères en soit affectée. La réponse immunitaire à Rotarix n'est pas affectée quand le vaccin poliomyélitique oral est administré à un intervalle de 2 semaines de Rotarix.
Il n'y a aucune restriction concernant la consommation de nourriture ou de liquide, y compris le lait maternel, que ce soit avant ou après la vaccination.

INCOMPATIBILITÉ
En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.

GROSSESSE et ALLAITEMENT

Rotarix n'étant pas destiné à l'adulte, les données concernant l'utilisation du vaccin chez la femme pendant la grossesse ou l'allaitement et les études de reproduction chez l'animal ne sont pas disponibles.

Il n'y aucune donnée disponible qui suggère que l'allaitement puisse réduire la protection contre les gastro-entérites à rotavirus, conférée par Rotarix. Ainsi, l'allaitement peut être poursuivi pendant le schéma de vaccination.

EFFETS INDÉSIRABLES

Au cours des 11 études cliniques versus placebo, environ 77 800 doses de Rotarix ont été administrées à environ 40 200 nourrissons.

Dans 2 essais cliniques (Finlande), Rotarix a été administré seul (l'administration des vaccins pédiatriques usuels était décalée). L'incidence des diarrhées, vomissements, perte d'appétit, fièvre et irritabilité n'était pas différente dans le groupe recevant Rotarix comparé au groupe placebo. Aucune augmentation de l'incidence ou de la sévérité de ces réactions n'a été observée après la seconde dose.

Dans les 9 autres essais cliniques (Finlande, République Tchèque, Canada, Etats-Unis, Brésil, Mexique, Venezuela, Panama, Colombie, Pérou, Singapour, Afrique du Sud), Rotarix était administré simultanément aux vaccins pédiatriques usuels (voir rubrique « Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions »). Le profil de tolérance observé chez ces sujets était similaire à celui observé chez les sujets recevant les mêmes vaccins pédiatriques avec le placebo.

La survenue des réactions indésirables était activement suivie jusqu'à 14 jours après la vaccination. Les réactions indésirables suivants sont listées par classe-organe et fréquence,

- Infections et infestations : Rare : infection des voies respiratoires supérieures.

- Affections psychiatriques : Très fréquent ; irritabilité. Peu fréquents : pleurs, troubles du sommeil.

- Affections du système nerveux : Peu fréquent : somnolence. Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales : Rare : enrouement, rhinorrhée.

- Affections gastro-intestinales : Très fréquent : perte d'appétit. Fréquents : diarrhée, vomissements, flatulence, douleurs abdominales, régurgitation alimentaire. Peu fréquent : constipation.

- Affections de la peau et du tissu sous-cutané : Rares : dermatite, éruption cutanée.

- Affections musculo-squelettiques et systémiques : Rare : crampe musculaire.

- Troubles généraux et anomalies au site d'administration : Fréquents : fièvre, fatigue.

- Le risque d'invagination intestinale a été évalué dans une large étude clinique de tolérance, conduite en Amérique Latine et en Finlande, dans laquelle 63 225 sujets étaient inclus. Cet essai ne montrait aucune augmentation du risque d'invaginations intestinales dans le groupe Rotarix par rapport au groupe placebo tel qu'indiqué dans le tableau ci-dessous:

Invaginations intestinales dans les 31 jours après l'administration de la :	Rotarix (N=31673)	Placebo (N= 31 5S2)	Risque relatif (IC 95%)
1ère dose	1	2	0,50 (0,07 ; 3,80)
2ème dose	5	5	0,99 (0,31 ; 3,21)

IC : Intervalle de confiance

SURDOSAGE

Aucun cas de surdosage n'a été rapporté.

PHARMACODYNAMIE

• Efficacité protectrice :
Des études cliniques ont été conduites en Finlande et en Amérique Latine pour évaluer l'efficacité protectrice de Rotarix contre toutes les gastro-entérites et les gastro-entérites sévères à rotavirus.

Une étude clinique réalisée en Finlande a évalué une formulation avec un titre viral plus faible (10^5.3 DICC5o/dose) que la formulation commerciale chez environ 400 sujets. La sévérité de la gastro-entérite était définie selon l'échelle à 20 points de Vesikari qui évalue le tableau clinique complet de la gastro-entérite à rotavirus en tenant compte de la sévérité et de la durée de la diarrhée et des vomissements, la sévérité de la fièvre et de la déshydratation ainsi que la nécessité de recourir à un traitement.

Après 2 doses de Rotarix, l'efficacité protectrice du vaccin au cours de la 1 ère année de vie était de 90% (IC 95% : 10,3 ; 99,8) contre les gastro-entérites sévères (score Vesikari ≥ 11) et de 73% (IC 95% : 27,1 ; 90,9) contre les gastro-entérites à rotavirus de tout grade. L'efficacité protectrice de Rotarix au cours de la seconde année
de vie était de 83% (IC 95% : 7,2 ; 98,4) et de 73% (IC 95% : 19,9 ; 91,8) contre, respectivement, les gastro-entérites sévères et de tout grade. L'efficacité spécifique du vaccin par type contre les gastro-entérites sévères (score Vesikari ≥ 11) dues au sérotype G1P[8] était de 87% (IC 95%-: 24,8 ; 99,7) et de 68% (IC 95% : 9,8 ; 89,5) contre les gastro-entérites de tout grade dues au sérotype G1P[8].
Une étude clinique conduite en Amérique Latine a évalué la formulation commerciale Rotarix chez plus de 20 000 sujets.
L'efficacité observée contre les gastro-entérites sévères à rotavirus nécessitant une hospitalisation et/ou un traitement par réhydratation dans une structure médicale était de 84,7% (IC 50% : 71,7 ; 92,4). L'efficacité spécifique du vaccin par type contre les gastro-entérites sévères était de 91,8% (IC 95% : 74,1 ; 98,4) pour G1P[8], 87,7% (IC 95% : 8,3 ; 99,7) pour G3P[8], 90,6% (IC 95% : 61,7 ; 98 ,9) pour G9P[8] et 90,9% (IC 95% : 79,2 ; 96,8) pour les souches contenant le génotype P8. Une analyse poolée de 3 études d'efficacité¹ a estimé à 67% (IC 95% : 14,8 ; 87,1) l'efficacité contre les gastro-entérites sévères (score Vesikari ≥ 11) dues au rotavirus de type G2P[4], suggérant une efficacité contre ce sérotype.
¹ - Dans ces études, l'efficacité estimée et les intervalles de confiance étaient respectivement : 100% (IC : 95% : -1858,0 ; 100), 100% (IC 95% : 21,1 ; 100) et 45,4% (IC 95% : -81,5 ; 86,6).

• Réponse immunitaire :
Le mécanisme immunologique selon lequel Rotarix protège contre les gastro-entérites à rotavirus n'est pas complètement connu. La relation entre les réponses en anticorps après vaccination contre le rotavirus et la protection conte les gastro-entérites à rotavirus n'a pas été établie. Le tableau suivant montre le pourcentage de sujets ayant un taux sérique en anticorps IgA anti-rotavirus > 20 Ul/ml (par ELISA) après la seconde dose de vaccin ou placebo, dans les différentes études.

SÉCURITÉ PRÉCLINIQUE

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de toxicologie en administration répétée n'ont pas révélé de risque particulier pour l'Homme.