PERFALGAN

Perfalgan® 

Paracétamol.

IDENTIFICATION DU MEDICAMENT

FORMES ET PRÉSENTATIONS

Solution pour perfusion.
La solution est claire et légèrement jaune.

COMPOSITION
Paracétamol 10 mg/ml.
Un flacon de 100 ml contient 1000 mg de paracétamol.
Un flacon de 50 ml contient 500 mg de paracétamol.

Excipients : sodium : 0,04 mg/ml. Pour la liste complète des excipients, voir rubrique "Liste des excipients".

CLASSE PHAMACOTHERAPEUTIQUE
AUTRES ANALGESIQUES ET ANTIPYRETIQUES

INDICATIONS

Perfalgan et Perfalgan nourrissons et enfants sont indiqués dans le traitement de courte durée des douleurs d'intensité modérée, en particulier en période post-opératoire et dans le traitement de courte durée de la fièvre, lorsque la voie intraveineuse est cliniquement justifiée par l'urgence de traiter la douleur ou l'hyperthermie et/ou lorsque d'autres voies d'administration ne sont pas possibles.

POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION

POSOLOGIE

Flacon de 100 ml : réservé à l'adulte, à l'adolescent et à l'enfant de plus de 33 kg.
Flacon de 50 ml : réservé aux nouveau-nés, aux nourrissons et à l'enfant de moins de 33 kg.
- Adultes el adolescents pesant plus de 50 kg : 1 g de paracétamol par administration, soit un flacon de 100 ml, jusqu'à 4 fois par jour.
Respecter un intervalle d'au moins 4 heures entre deux administrations.
La dose maximale journalière ne doit pas excéder 4 g.
- Enfants de plus de 33 kg (environ 11 ans), adolescents el adultes de moins de 50 kg : 15 mg/kg de paracétamol par administration, soit 1,5 ml de solution par kg, jusqu'à 4 fois par jour.
Respecter un intervalle d'au moins 4 heures entre deux administrations.
La dose maximale journalière ne doit pas excéder 60 mg/kg (sans dépasser 3 g).
- Enfants de plus de 10 kg (environ 1 an) et de moins de 33 kg : 15 mg/kg de paracétamol par administration, soit 1,5 ml de solution par kg, jusqu'à 4 fois par jour. Respecter un intervalle d'au moins 4 heures entre deux administrations. La dose maximale journalière ne doit pas excéder 60 mg/kg [sans dépasser 2 g].
- Nourrissons et enfants jusqu'à 33 kg (environ 11 ans) : 15 mg/kg de paracétamol par administration, soit 1,5 ml de solution par kg, jusqu'à 4 fois par jour.
Respecter un intervalle d'au moins 4 heures entre deux administrations.
La dose maximale journalière ne doit pas excéder 60 mg/kg.
- Nouveau-né (avant 10 jours) : Il est recommandé de réduire la posologie de moitié, soit 7,5 mg/kg de paracétamol par administration, sans dépasser 4 administrations par jour.
- Insuffisance rénale sévère : Il est recommandé d'augmenter l'intervalle entre 2 administrations à 6 heures au moins lors de l'administration du paracétamol chez l'insuffisant rénal sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min) (cf. rubrique "Propriétés pharmacocinétiques")

MODE D'ADMINISTRATION

Voie intraveineuse.

La solution de paracétamol est administrée en perfusion intraveineuse de 15 minutes. Perfalgan en flacon de 50 ml peut éventuellement être dilué dans une solution de chlorure de sodium à 0,9 % ou une solution de glucose jusqu'à un facteur 10. Dans ce cas, la solution diluée doit être utilisée dans l'heure qui suit sa préparation [incluant le temps de perfusion). Comme pour toutes les solutions pour perfusion conditionnées dans des flacons en verre, il est rappelé qu'une surveillance étroite est particulièrement recommandée à la fin de la perfusion quelle que soit la voie d'administration. Cette surveillance à la fin de la perfusion s'applique tout particulièrement aux perfusions par voie centrale de façon à éviter une embolie gazeuse.

CONTRE-INDICATIONS

Perfalgan et Perfalgan nourrissons et enfants sont contre-indiqués :
- En cas d'hypersensibilité au paracétamol ou au chlorhydrate de propacétamol (prodrogue du paracétamol) ou à l'un des excipients ;

- En cas d'insuffisance hépatocellulaire sévère.

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI

MISES EN GARDE

 Il est recommandé d'avoir recours à un traitement antalgique adapté per os dès que cette voie d'administration est possible.

 Pour éviter un risque de surdosage, vérifier l'absence de paracétamol dans la composition d'autres médicaments associés. Des doses supérieures à celles recommandées entraînent un risque d'atteinte hépatique très sévère.
Les symptômes et les signes cliniques de l'atteinte hépatique sont généralement observés après 2 jours et atteignent habituellement un maximum après 4 à 6 jours. Un traitement avec antidote doit être donné dès que possible.

 Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par 100 ml de PERFALGAN ; donc, il est essentiellement sans sodium.

PRÉCAUTIONS D'EMPLOI
Le paracétamol est à utiliser avec précaution en cas :

- d'insuffisance hépatocellulaire;

- d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min (cf. rubriques "Posologie et mode d'administration" et "Propriétés pharmacocinétiques");

- d'alcoolisme chronique;

- de malnutrition chronique (réserves basses en glutathion hépatique) ;

- de déshydratation.

CONDUITE ET UTILISATION DE MACHINES
Sans objet.

INTERACTIONS

- Le probénécide entraîne une diminution de près de la moitié de la clairance du paracétamol en inhibant sa conjugaison à l'acide glucuronique. Une diminution de la dose de paracétamol est à envisager en cas d'association au probénécide.

- Le salicylamide peut allonger la demi-vie d'élimination du paracétamol. Une attention particulière doit être exercée en cas de prise concomitante d'inducteurs enzymatiques (cf. rubrique "Surdosage").

- L' utilisation concomitante de paracétamol (4 g par jour pendant au moins 4 jours) et d'anticoagulants oraux peut conduire à de légères variations de l'INR. Dans ce cas, une surveillance accrue de l'INR est nécessaire pendant la période d'utilisation concomitante et 1 semaine après l'arrêt du paracétamol.

GROSSESSE et ALLAITEMENT

GROSSESSE
L'expérience clinique de l'administration intraveineuse de paracétamol est limitée. Cependant, les données épidémiologiques sur l'utilisation de doses thérapeutiques orales de paracétamol ne montrent aucun effet indésirable sur la grossesse ou sur la santé du foetus ou du nouveau-né. Des données prospectives dans des situations de grossesses exposées à des surdosages n'ont pas montré d'augmentation du risque de malformation. Chez l'animal, les études sur la reproduction n'ont pas été effectuées avec la forme intraveineuse. Cependant, les études effectuées avec la voie orale n'ont pas mis en évidence d'effet malformatif ou totoxique. Néanmoins, Perfalgan et Perfalgan nourrissons et enfants ne doivent être utilisés pendant la grossesse qu'après une évaluation soigneuse du rapport bénéfice/risque.
Dans ce cas, la posologie et la durée de traitement recommandées doivent être strictement respectées.

ALLAITEMENT
Après administration orale, le paracétamol passe en faible quantité dans le lait maternel.
Aucun effet indésirable sur le nourrisson n'a été rapporté.
En conséquence, Perfalgan et Perfalgan nourrissons et enfants peuvent être utilisés pendant l'allaitement.

EFFETS INDÉSIRABLES

Comme avec tous les médicaments contenant du paracétamol, les réactions secondaires sont rares (> 1/10 000, < 1/1 000) ou très rares (< 1/10 000), elles sont décrites ci-dessous :

Système	Rare > 1 / 10000 < 1/1000	Très rare < 1/10000	Cas isolés
Général	malaise	Réaction d'hypersensibilité
Cardio-vasculaire	hypotension
Hépatique	Elévation des transaminases hépatiques
Plaquettes / sang			Thrombocytopénie Leucopénie Neutropénie

De très rares cas de réactions d'hypersensibilité allant du simple rash cutané ou urticaire au choc anaphylactique ont été rapportés et nécessitent l'arrêt du traitement.

SURDOSAGE

L'intoxication est particulièrement à craindre chez les sujets âgés, chez les jeunes enfants, chez les patients avec atteinte hépatique, en cas d'alcoolisme chronique, chez tes patients souffrant de malnutrition chronique, et chez les patients recevant des inducteurs enzymatiques. Dans ces cas, l'intoxication peut être mortelle. Les symptômes apparaissent généralement dans les 24 premières heures et comprennent : nausées, vomissements, anorexie, pâleur et douleurs abdominales. Un surdosage, à partir de 7,5 g de paracétamol en 1 seule prise chez l'adulte et 140 mg/kg de poids corporel en 1 seule prise chez l'enfant provoque une cytolyse hépatique susceptible d'aboutir à une nécrose complète et irréversible se traduisant par une insuffisance hépatocellulaire, une acidose métabolique, une encéphalopathie pouvant aller jusqu'au coma et à la mort. Simultanément, on observe une augmentation des transaminases hépatiques (ASAT, ALATI, de la lactico-déshydrogénase, de la bilirubine, ainsi qu'une diminution du taux de prothrombine pouvant apparaître 12 à 48 heures après administration. Les symptômes cliniques de l'atteinte hépatique sont généralement observés après deux jours et atteignent un maximum après 4 à 6 jours.

• Conduite d'urgence :
- Hospitalisation immédiate.

- Avant de commencer le traitement, prélever un tube de sang pour faire le dosage plasmatique du paracétamol, dès que possible après le surdosage.

- Le traitement du surdosage comprend l'administration de l'antidote N-acétylcystéine (NAC) par voie intraveineuse ou voie orale, si possible avant la dixième heure.
La NAC peut cependant apporter une certaine protection même après 10 heures, mais dans ce cas un
traitement prolongé est donné.

- Traitement symptomatique.

- Des tests hépatiques doivent être effectués au début et répétés toutes les 24 heures. Habituellement, les transaminases hépatiques se normalisent après une ou deux semaines avec récupération complète de la fonction hépatique.
Cependant, dans les cas très sévères, une transplantation hépatique peut être nécessaire.

PHARMACODYNAMIE

Le mécanisme précis des propriétés antalgiques et antipyrétiques du paracétamol reste à établir pouvant impliquer des actions centrales et périphériques.
Perfalgan et Perfalgan nourrissons et enfants permettent un début de soulagement de la douleur dans tes 5 à 10 minutes suivant le début de l'administration. Le pic de l'effet antalgique est obtenu en 1 heure et ta durée de cet effet est habituellement de 4 à 6 heures. Perfalgan et Perfalgan nourrissons et enfants réduisent la fièvre dans les 30 minutes suivant te début de l'administration et la durée d'effet antipyrétique est d'au moins 6 heures

PHARMACOCINETIQUE

 Adultes :
• Absorption : La pharmacocinétique du paracétamol est linéaire jusqu'à 2 g en dose unique et après administration répétée sur 24 h. La biodisponibilité du paracétamol après perfusion de 500 mg et 1 g de Perfalgan et de 500 mg de Perfalgan nourrissons et enfants est similaire à celle observée après perfusion de 1 g et 2 g de propacétamol (contenant 500 mg et 1 g de paracétamol respectivement).
La concentration plasmatique maximale (Cmax) de paracétamol observée à la fin des 15 minutes de perfusion intraveineuse de 500 mg et 1 g de Perfalgan est de l'ordre de 15 µg/ml et 30 µg/ml respectivement
• Distribution :
Le volume de distribution du paracétamol est approximativement de 11/kg. La liaison aux protéines plasmatiques est faible. Après perfusion de 1 g de paracétamol, des concentrations significatives de paracétamol (de l'ordre de 1.5 µg/ml) ont été retrouvées dans le liquide céphalo-rachidien dès la 20eme minute après la perfusion.
• Métabolisme :
Le paracétamol est métabolisé essentiellement au niveau du foie selon 2 voies hépatiques majeures :
la glycuroconjugaison et la sulfoconjugaison. Cette dernière voie est rapidement saturable aux posologies supérieures aux doses thérapeutiques.
Une faible proportion (moins de 4 %) est transformée par le cytochrome P 450 en un intermédiaire réactif Ile N-acétyl benzoquinone imine NAPQI) qui, dans les conditions normales d'utilisation, est rapidement détoxifié par le gtutathion réduit et éliminé dans les urines après conjugaison à la cystéine et à l'acide mercaptopurique. En revanche, lors d'intoxications massives, la quantité de ce métabolite toxique est augmentée.
• Elimination:
L'élimination des métabolites du paracétamol est essentiellement urinaire. 90 % de la dose administrée est excrétée dans les urines en 24 heures, principalement sous forme glycuroconjuguée 160 à 80 %] et sulfoconjuguée (20 à 30 %|. Moins de 5 % est éliminé sous forme inchangée. La demi-vie plasmatique est de 2,7 heures et la clairance corporelle totale est d'environ 18 l/h.
 Nouveaux-nés, nourrissons et enfants :
Les paramètres pharmacocinétiques du paracétamol observés chez le nourrisson et l'enfant sont similaires à ceux obtenus chez l'adulte, à l'exception de la demi-vie plasmatique qui est légèrement plus courte (1,5 à 2 heures). Chez te nouveau-né, la demi-vie plasmatique est plus longue que chez le nourrisson, à savoir environ 3,5 heures. Le nouveau-né, le nourrisson et l'enfant jusqu'à 10 ans éliminent significativement moins de dérivés glycuroconjugués et plus de dérivés sulfoconjugués que l'adulte.
Tableau. Les valeurs pharmacocinétiques en fonction de l'âge (clairance standardisée* CLstd</Forale (l.h -1 70 kg -1) sont présentées ci-dessous.

Age	Poids (kg)	CLstd*/Forale (l.h -1 70kg -1)
40 semaines d'aménorrhée	3,3	5,9
3 mois	6	8,8
6 mois	7,5	11,1
1an	10	12
2 ans	12	15,6
5 ans	20	16,3
8 ans	25	16,3

(*) CLstd est l'estimation de la CL pour la population
 Populations particulières :
- Insuffisant rénal : En cas d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine 10-30 ml/mn), l'élimination du paracétamol est légèrement retardée, la demi-vie d'élimination variant de 2 à 5,3 heures. La vitesse d'élimination des dérivés gtycuro- et sulfoconjugués est 3 fois plus lente chez l'insuffisant rénal sévère que chez le sujet sain. En conséquence, il est recommandé de respecter un intervalle d'au moins 6 heures entre deux administrations chez l'insuffisant rénal sévère (clairance de (a créatinine < 30 ml/min) [cf. rubrique "Posologie et mode d'administration").
- Sujet âgé : La phamnacocinétique et le métabolisme du paracétamol ne sont pas modifiés chez le sujet âgé. Aucun ajustement de dose n'est requis dans cette population.