ISOPTINE LP
ISOPTINE® LP 240mg
Chlorhydrate de vérapamil .
IDENTIFICATION DU MEDICAMENT
FORMES ET PRÉSENTATIONS
Comprimé pellicule sécable à libération prolongée.
Boite de 30 et de 90 comprimées sous plaquettes thermoformées
COMPOSITION
- Chlorhydrate de vérapamil : 240.00 mg.
Excipient: cellulose microcristalline, alginate de sodium, povidone, stéarate de magnésium, eau purifiée, hypromellose, macrogol 400, macrogol 6000, talc, dioxyde de titane, laque verte, cire Hoechst E, pour un comprimé pellicule sécable.
CLASSE PHAMACOTHERAPEUTIQUE
INHIBITEUR CALCIQUE SELECTIF A EFFETS CARDIAQUES DIRECTS
Code ATC : C08DA01.
INDICATIONS
- Hypertension artérielle.
- Traitement de l'angor stable.
POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION
- Hypertension artérielle : 1 comprimé à 240 mg le matin ; si nécessaire, ajouter 1/2 comprimé le matin ou le soir.
- Traitement de l'angor stable : 1 à 2 comprimés par Jour (soit 240 à 480 mg/j). Chez les sujets âgés de plus de 70 ans, la posologie sera de 1/2 à 1 comprimé par jour.
CONTRE-INDICATIONS
Ce médrament NE DOIT JAMAIS ETRE UTILISE en cas de :
- blocs auriculoventriculaires du 2eme et du 3ème degrés non appareillés.
- insuffisance cardiaque non contrôlée.
- hypotension artérielle (systolique inférieure à 90 mmHg).
- dysfonctions sinusales
- enfant, en l'absence de travaux cliniques effectués sur cette catégorie de sujets
- en association avec : le dantrolène (perfusion), le sultopride (cf. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).
MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI
• Insuffisance cardiaque : celle-ci doit être contrôlée avant la mise au traitement. Dans le cas où un digitalique est prescrit, il est nécessaire : de surveiller étroitement la conduction auriculoventriculaire (effets additifs), de contrôler les concentrations de digoxine et d'adapter la posologie (car le vérapamil peut augmenter de façon importante les concentrations plasmatiques de digoxine).
• Bloc auriculoventriculaire du premier degré : celui-ci peut être majoré et conduire à un bloc complet (en particulier au pic de concentration).
• Fibrillation/ flutter auriculaires + voie accessoire : le vérapamil peut faciliter la conduction antérograde dans la voie accessoire, aboutissant à une accélération marquée de la fréquence ventriculaire.
• Insuffisance hépatique : la métabolisation est dans ce cas considérablement ralentie ; la demi-vie apparente d'élimination est très allongée. La posologie doit être fortement diminuée, par exempte par un facteur 5.
• Sujets âgés : le volume de distribution et la clairance totale sont fortement diminués ; par ailleurs, la biodisponibilité du vérapamil est plus élevée chez ces sujets que chez l'adulte. Il faut donc réduire la posologie et ne l'augmenter que progressivement.
• Atteinte hépatique : des atteintes cytolytiques et cholestatiques d'origine immunoallergique, accompagnées ou non de symptômes cliniques à type de malaise, fièvre, ictère et/ou douleurs du quadrant supérieur droit de l'abdomen ont été rarement rapportées chez les patients recevant du vérapamil. Si de tels symptômes apparaissent, il est recommande de procéder à un dosage des enzymes hépatiques. En cas d'élévation des enzymes hépatiques et à plus forte raison, en cas d'ictère, le traitement doit être interrompu de manière définitive.
CONDUITE ET UTILISATION DE MACHINES
Sans objet.
INTERACTIONS
Le vérapamil a des propriétés antiarythmiques et, du point de vue des interactions médicamenteuses, il est à considérer comme tel. Sa coprescription aux antiarythmiques est déconseillée du fait de I'augmentation possible des effets indésirables cardiaques par effets additifs. Son association à un autre antiarythmique est en effet TRES DELICATE, nécessitant une surveillance clinique étroite et un contrôle de I'ECG.
• Associations contre-indiquées :
+ Dantrolène (perfusion) (par mesure de prudence) : Chez l'animal, des cas de fibrillations ventriculaires mortelles sont constamment observés lors de l'administration de vérapamil et de dantrolène par voie IV. L'association de vérapamil et de dantrolène est donc potentiellement dangereuse. Cependant, quelques patients ont reçu I'association nifédipine et dantrolène sans inconvénient.
+ Sultopride : Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.
• Associations déconseillées :
+ Certains bêta-bloquants indiqués dans le traitement de l'insuffisance cardiaque (bisoprolol, carvédilol, métoprolol) : Effet inotrope négatif avec risque de décompensation de l'insuffisance cardiaque, troubles de I'automatisme (bradycardie, arrêt sinusal) et troubles de la conduction sino-auriculaire et auriculo-ventriculaire (synergie des effets).
+ Esmolol : Association déconseillée en cas d'altération de la fonction ventriculaire gauche. Troubles de l'automatisme (bradycardie excessive, arrêt sinusal), troubles de la conduction sino-auriculaire et auriculo-ventricuiaire et défaillance cardiaque (synergie des effets).
+ Triazolam : Augmentation des concentrations plasmatiques de triazolam (diminution de son métabolisme hépatique avec majoration de la sédation).
• Associations nécessitant des précautions d'emploi :
+ Lithium : Risque de neurotoxicité avec éventuellement augmentation de la lithémie. Surveillance clinique et adaptation de la posologie du lithium.
+ Baclofène : Majoration de l'effet antihypertenseur. Surveillance de la pression artérielle et adaptation posologique de l'antihypertenseur si nécessaire.
+ Anticonvulsivants inducteurs enzymatiques : carbamazépine, phénobarbital, phénytoine, primidone : Diminution des concentrations plasmatiques de l'antagoniste du calcium par augmentation de son métabolisme hépatique. Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie de l'antagoniste du calcium pendant le traitement par l'inducteur et après son arrêt.
+ Carbamazépine : Augmentation des concentrations plasmatiques de carbamazépine avec signes de surdosage (inhibition de son métabolisme hépatique). Surveillance clinique et réduction éventuelle de la posologie de la carbamazépine.
+ Autres bêta-bloquants (sauf esmolol) : Troubles de l'automatisme (bradycardie excessive, arrêt sinusal). Troubles de la conduction sino-auriculaire et auriculo-ventriculaire, et défaillance cardiaque (synergie des effets). Une telle association ne doit se faire que sous surveillance clinique et ECG étroite, en particulier chez le sujet âgé et en début de traitement.
+ Rifampicine : Diminution des concentrations plasmatiques de I'antagoniste du calcium par augmentation de son métabolisme hépatique. Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie de I'antagoniste du calcium pendant le traitement par la rifampicine et après son arrêt.
+ Anticholinestérasiques : donépézil, galantamine, rivastigmine, tacrine, néostigmine, pyridostigmine, ambénonium : Risque de bradycardie excessive (addition des effets bradycardisants). Surveillance clinique régulière.
+ Atorvastatine, simvastatine : Risque majoré d'effets indésirables (dose-dépendants) à type de rhabdomyolyse (diminution du métabolisme hépatique de I'hypocholestérolémiant). Surveillance clinique et adaptation de la posologie de I'hypocholestérolémiant, utilisation d'une autre statine.
+ Buspirone : Augmentation des concentrations plasmatiques de la buspirone (diminution de son métabolisme hépatique) avec augmentation de ses effets indésirables. Surveillance clinique et adaptation de la posologie de la buspirone si nécessaire.
+ Ciclosporine, tacrolimus : Augmentation des concentrations sanguines de I' immunosuppresseur (diminution de son métabolisme hépatique). Dosage des concentrations sanguines de I' immunosuppresseur, contrôle de la fonction rénale et adaptation de la posologie pendant l'association et après I'arrêt.
+ Esmolol (si la fonction ventriculaire gauche est normale) : Troubles de l'automatisme (bradycardie excessive, arrêt sinusal), troubles de la conduction sino-auriculaire et auriculo-ventriculaire et défaillance cardiaque (synergie des effets). Surveillance clinique et ECG.
+ Médicaments donnant des torsades de pointes (sauf sultopride) : - antiarythmiques de classe la (quinidine, hydroquinidine, disopyramide) ; - antiarythmiques de classe III (amiodarone, dofétilide, ibutililde, sotalol) ; - certains neuroleptiques : phénothiaziniques (chlorpromazine, cyamémazine, lévomépromazine, thioridazine), benzamides (amisulpride, sulpiride, tiapride), butyrophénones (dropéridol, halopéridol), autres neuroleptiques (pimozide) ; - autres : bépridil, cisapride, diphémanil, érythromycine IV, halofantrine, mizolastine, moxifloxacine, pentamidine, spiramycine IV, vincamine IV. Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes. Surveillance clinique et électrocardiographique.
+ Midazolam : Augmentation des concentrations plasmatiques de midazolam (diminution de son métabolisme hépatique avec majoration de la sédation). Surveillance clinique et réduction de la posologie pendant le traitement par te vérapamil.
+ Digoxine (et par extension le deslanoslde) : Bradycardie excessive et bloc auriculoventriculaire, par majoration des effets de la digoxine sur l'automatisme et la conduction et par diminution de l'élimination rénale et extrarénale de la digoxine. Surveillance clinique, ECG, et éventuellement de la digoxinémie ; s'il y a lieu, adaptation de la posologie de la digoxine pendant le traitement par le vérapamil et après son arrêt.
+ Erythromycine : Bradycardie et/ou troubles de la conduction auriculo-ventriculaire, par diminution du métabolisme hépatique du vérapamil par I'erythromycine. Surveillance clinique et ECG ; s'il y a lieu, adaptation de la posologie du vérapamil pendant le traitement par I'erythromycine et après son arrêt.
• Associations à prendre en compte :
+ Alpha-bloquants à visée urologique (alfuzosine, doxazosine, prazosine, tamsulosine, térazosine) : Majoration de I'effet hypotenseur. Risque d'hypotension orthostatique majoré.
+ Amifostine : Majoration de I'effet antihypertenseur.
+ Antidépresseurs imipraminiques : Effet antihypertenseur et risque d'hypotension orthostatique majorés (effet additif).
+ Corticoïdes, tétracosactide (voie générale) (sauf hydrocortisone employée comme traitement substitutif dans la maladie d'Addison) : Diminution de l'effet antihypertenseur (rétention hydrosodée des corticoïdes).
+ Neuroleptiques : Effet antihypertenseur et risque d'hypotension orthostatique majorés (effet additif).
+ Clonidine, guanfacine : Troubles de l'automatisme et/ou troubles de la conduction auriculo-ventriculaire par addition des effets indésirables.
GROSSESSE et ALLAITEMENT
GROSSESSE
Les études chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène. En l'absence d'effet tératogène chez l'animal, un effet malformatif dans l'espèce humaine n'est pas attendu. En effet, à ce jour, les substances responsables de malformations dans l'espèce humaine se sont révélées tératogènes chez l'animal au cours d'études bien conduites sur deux espèces. En clinique, il n'existe pas actuellement de données suffisamment pertinentes pour évaluer un éventuel effet malformatif ou foetotoxique du vérapamil lorsqu'il est administré pendant les premier et deuxième trimestres de la grossesse. En conséquence, par mesure de précaution, il est préférable de ne pas utiliser le vérapamil pendant les premier et deuxième trimestres de la grossesse. Pendant le troisième trimestre de la grossesse, l'utilisation du vérapamil au cours d'un nombre limité de grossesses n'a apparemment révélé aucun effet foetotoxique particulier à ce jour. En conséquence, l'utilisation du vérapamil ne doit être envisagée au cours du troisième trimestre de la grossesse que si nécessaire.
ALLAITEMENT
Le vérapamil est fortement lié aux protéines plasmatiques et les concentrations dans le lait sont faibles : elles exposent l'enfant à une ingestion de moins d'un milligramme de vérapamil par jour. Les quelques cas décrits n'ont pas rapporté d'effets indésirables chez l'enfant. Par ailleurs, les concentrations plasmatiques dans le sang de l'enfant ne sont pratiquement pas détectables. En conséquence, l'allaitement est possible, à condition de prendre le médicament juste après la tétée, d'attendre 4 heures avant la suivante et d'assurer une surveillance clinique régulière de l'enfant.
EFFETS INDÉSIRABLES
- Appareil digestif et métabolisme : essentiellement constipation. Des atteintes hépatiques cytolytiques et/ou cholestatiques d'origine immunoallergique à traduction clinique (ictère et/ou douleurs abdominales, malaise, fièvre) ou purement biologique (augmentation des transaminases et/ou des phosphatases alcalines) réversibles à l'arrêt du traitement ont été rapportées.
- Appareil cardiovasculaire : hypotension, oedème périphérique, bradycardie, bloc auriculo-ventriculaire, insuffisance cardiaque ccngestive, choc cardiogénique.
- Ont été rapportés : rarement, des atteintes gingivales de type gonflement léger des gencives, gingivite ou hyperplasie gingivale. Ces atteintes sont le plus souvent régressives à l'arrêt du traitement et nécessitent une hygiène bucco-dentaire soignée.
SURDOSAGE
En cas de surdosage, peuvent être constatés des troubles conductionnels graves : hypotension marquée, voire choc cardiogénique. L'antidote est représenté par l'isoprénaline (voie intraveineuse). Les troubles conductionnels peuvent bénéficier d'un entraînement etectrosystolique ; le glucagon et les sels de calcium peuvent être utilisés en cas de choc cardiogénique.
PHARMACODYNAMIE
Le vérapamil est un antagoniste calcique spécifique, c'est-à-dire qu'il diminue les mouvements transmembranaires du calcium sans modifier, aux concentrations représentatives des concentrations thérapeutiques, les mouvements des autres ions.
• Au niveau cardiaque :
- dépression de l'activité du noeud sinusal.
- ralentissement de la vitesse de conduction et allongement des périodes réfractaires au niveau du noeud auriculo-ventriculaire proportionnels aux concentrations. Ces effets expliquent que le vérapamil soit le prototype des antiarythmiques de classe IV et qu'il soit efficace sur les troubles du rythme impliquant la jonction auriculo-ventriculaire.
- le vérapamil ne modifie ni la vitesse de conduction, ni les périodes réfractaires des oreillettes, du système His-Purkinje, des ventricules, des voies accessoires.
- le vérapamil déprime la contractilité du myocarde (effet inotrope négatif).
• Au niveau artériel :
- le vérapamil entraîne une relaxation et s'oppose à la contraction des fibres musculaires lisses artérielles. L'abaissement des résistances s'observe dans tous les territoires et entraîne une baisse de la pression artérielle. La bradycardie (habituellement modérée), la dépression de la contractilité, la diminution de la postcharge concourent à une diminution du travail cardiaque et donc à une diminution de la consommation d'oxygène par le myocarde. La vasodilatation coronaire entraîne une augmentation du débit coronaire sans effet de vol.
- le débit sanguin rénal est augmenté.
- chez la plupart des malades, l'effet dépresseur myocardique est contrebalancé par la diminution de la postcharge et par la mise en jeu réflexe du système sympathique, comme en témoigne l'absence de diminution de l'index cardiaque. Cependant, chez les sujets à fonction cardiaque altérée, une détérioration de la fonction ventriculaire peut se produire en cas de prise de bêta-bloquants ou d'autres médicaments dépresseurs cardiaques.
PHARMACOCINETIQUE
Le vérapamil administré par voie orale :
- Est absorbé à plus de 90%.
- Subit un intense effet de premier passage hépatique expliquant sa faible biodisponibilité absolue (20 à 35 %).
- Le pic de concentration est établi en 6 heures environ.
- La demi-vie apparente d'élimination est d'environ 11 heures.
- La liaison aux protéines plasmatiques : 90 %.
- La très forte métabolisation hépatique conduit à de nombreux métabolites (plus de 12) dont le plus important est le nor-vérapamil qui peut atteindre, à l'équilibre, des concentrations voisines de celles de la substance mère. Il s'agit d'un métabolite actif.
- L'élimination, presque exclusivement sous forme de métabolites, est rénale pour 70 %, digestive pour 20 à 25 %.