FLUCAZOLE 50 - 100

FLUCONAZOLE.

IDENTIFICATION DU MEDICAMENT

FORMES ET PRÉSENTATIONS

- FLUCAZOLE 50 mg : Gélules blanches/vertes : boites de 7 gélules sous plaquette thermoformée.

- FLUCAZOLE 100 mg : Gélules grises/vertes : boites de 7 gélules sous plaquette thermoformée.

COMPOSITION
Fluconazole 50 mg (gélule en gélatine n° 2) ; 100 mg (gélule en gélatine n° 1).

Excipients : lactose monohydraté, cellulose microcristalline, amidon de maïs prégélatinisé, silice coloïdale, stéarate de magnésium, laurylsulfate de sodium .................................................. q.s.p une gélule en gélatine.

CLASSE PHAMACOTHERAPEUTIQUE
Antimycosique à usage systémique (J : Anti-infectieux).

INDICATIONS

• FLUCAZOLE 1 00 mg :

Adulte :
- Cryptococcoses neuroméningées :
* Traitement d'attaque : son efficacité a été démontrée, principalement chez les patients atteints du sida. Au cours des autres types d'immunodépression (transplantation d'organes, hémopathies), chez les patients immunocompétents et au cours des formes graves, la place du fluconazole par rapport à l'amphotéricine B n'est pas bien connue. Cette dernière paraît stériliser le LCR plus rapidement.
* Le fluconazole est également indiqué dans le traitement d'entretien des cryptococcoses chez les patients atteints du sida. Il doit alors être prescrit indéfiniment. L'efficacité du fluconazole dans d'autres localisations cryptococciques pulmonaires ou cutanées est moins bien établie.

- Candidoses systémiques incluant les candidoses disséminées et profondes (candidémies, péritonites), candidoses oesophagiennes et candidoses urinaires. Candida albicans représente la majorité des espèces isolées dans les études cliniques. L'efficacité n'est pas établie dans les infections dues à d'autres espèces de candida, notamment à Candida glabrata, et à Candida krusei (espèce habituellement résistante).

- Prévention des infections à Candida sensibles chez l'adulte exposé à une neutropénie sévère et prolongée lors du traitement d'induction et de consolidation des leucémies aiguës et subissant une allogreffe de cellules souches hématopoïétiques.

• FLUCAZOLE 50 mg :

Adulte :
- Traitement des candidoses orophnryngées chez les patients immunodéprimés, soit en raison d'une affection maligne, soit d'un syndrome de déficience immunitaire acquise (sida).

- Traitement des candidoses buccales atrophiques.

POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION

• FLUCAZOLE 100 mg :

Adulte :
• Cryptococcoses :
- traitement d'attaque : 400 mg/jour (6 à 8 semaines) ;
- traitement d'entretien : 200 mg/jour (à vie chez les patients atteints du sida).

• Candidoses :
- oesophagiennes : 100 mg/jour ;
- urinaires : 100 à 200 mg/jour ;
- systémiques (candidoses disséminées profondes, candidémies, péritonite) : 800 mg le premier jour, puis 400 mg/jour.
• Prévention des candidoses : La posologie recommandée est de 400 mg/jour en une prise quotidienne. L'administration de fluconazole doit débuter dès l'initiation de la chimiothérapie ou du conditionnement de la greffe. Elle doit se poursuivre jusqu'à 7 jours après la remontée des taux des polynucléaires neutrophiles au-dessus de 1000/mm3 ou pendant une durée plus longue (jusqu'à 75 jours). La durée de traitement dépend de la réponse clinique.

• FLUCAZOLE 50mg :

Adulte :
- Dans les candidoses oropharyngèes des patients immunodéprimés, la dose est de 50 mg une fois par jour pendant 7 à 14 jours. Il est parfois nécessaire de prolonger le traitement à la même dose.

- Dans les candidoses buccales atrophiques liées aux prothèses dentaires, la dose est de 50 mg une fois par jour pendant 14 jours en complément des soins d'hygiène locale.

- Sujet âgé : La prescription sera prudente. La posologie sera ajustée selon le chiffre de la clairance de la créatinine. En l'absence d'insuffisance rénale, la posologie habituelle recommandée chez l'adulte sera adoptée. Chez les patients en insuffisance rénale (clairance de la créatinine à 50 ml/min), la posologie sera ajustée comme il est décrit plus loin.

-Insuffisant rénal :Le fluconazole est éliminé principalement par voie urinaire sous forme inchangée. On administrera une dose initiale de 100 à 400 mg lors de la mise en place d'un traitement par le fluconazole chez l'insuffisant rénal. Après une première administration, la posologie journalière sera adaptée en fonction de l'indication et de la clairance de la créatinine : si la clairance de la créatinine > 50 ml/min, 100 % de la dose ou 24 h d'intervalle entre les prises. Si la clairance de la créatinine est entre 11 à 50 ml/min, 50 % de la dose ou 48 h d'intervalle entre les prises. Patient sous dialyse une administration après chaque séance de dialyse.

CONTRE-INDICATIONS

• Absolues :
- Hypersensibilité au fluconazole et/ou à d'autres dérivés azolés.
- Grossesse et allaitement.
- Cisapride, pimozide.
- Enfant de moins de 6 ans en raison de la forme pharmaceutique (gélule).
• Relatives :
- Halofantrine.

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI

- Chez les patients présentant des atteintes connues hépatiques et/ou rénales ainsi que lorsqu'une pathologie sévère est associée, une surveillance des tests hépatiques est conseillée ; l'arrêt du fluconazole sera envisagé en cas d'aggravation d'une anomalie préalable des tests hépatiques.

- Le patient devra être informé qu'en cas de survenue de symptômes évocateurs d'atteinte hépatique grave (asthénie importante, anorexie, nausées persistantes, vomissements, ictère), le traitement par fluconazole devra être immédiatement arrêté et qu'il devra consulter un médecin.

- Une surveillance clinique particulière s'impose chez les patients ayant préalablement présenté une réaction cutanée associée à la prise de fluconazole ou d'un autre dérivé azolé. Le patient devra être informé qu'en cas de survenue de lésions huileuses, le fluconazole devra être immédiatement arrêté et qu'il devra consulter un médecin le plus rapidement possible.

- Les azolés, dont le fluconazole, ont été associés à un allongement de l'intervalle QT sur l'électrocardiogramme. Dans les études de surveillance post-marketing, chez des patients traités par fluconazole, de rares cas d'allongement de l'intervalle QT ainsi que des torsades de pointes ont été rapportés.

- Ces notifications font état de patients présentant des pathologies lourdes et de nombreux autres facteurs de risque, notamment un allongement congénital du QT, des désordres électrolytiques ou certain; traitements associés susceptibles d'y contribuer.

- Le fluconazole devra être administré avec précaution chez les patients présentant des conditions proarythmogènes.

- En raison de la présence de lactose dans les gélules, celles-ci sont contre-indiquées en cas de galactosémie congénitale, de syndrome de malabsorption du glucose et du galactose, ou de déficit en lactose

INTERACTIONS

Le fluconazole exerce une activité très spécifique sur les enzymes dépendant du cytochrome P 450 d'origine fongique, .
• Associations contre-indiquées :
- Cisapride, pimozide : risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.
• Associations déconseillées :
- Halofantrine et antifongiques azolés : risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes. Si cela est possible, interrompre l'azolé antifongique. Si l'association ne peut être évitée, contrôle préalable du QT et surveillance ECG monitorée.

GROSSESSE et ALLAITEMENT

GROSSESSE
Les études expérimentales chez l'animal ne permettent pas d'exclure la possibilité d'un effet tératogène et, dans l'espèce humaine, les données sont insuffisantes pour préciser le risque. Par conséquent, la prescription de fluconazole est contre- indiquée pendant la grossesse, sauf chez les patientes présentant des infections fongiques sévères ou potentiellement létales chez lesquelles le fluconazole peut alors être utilisé si l'on considère que le bénéfice attendu est supérieur au risque pour le foetus. Chez la femme en âge de procréer, des moyens efficaces de contraception devront être instaurés.

ALLAITEMENT
Les concentrations de fluconazole retrouvées dans le lait sont similaires à celles du plasma ; le fluconazole est donc contre-indiqué pendant l'allaitement.

EFFETS INDÉSIRABLES

- Les effets gastro-intestinaux et cutanés sont les effets indésirables le plus couramment rencontrés.

- Troubles gastro-intestinaux : nousées, flatulence, douleurs abdominales, diarrhées.

- Troubles de la peau et des tissus : rashs, réactions cutanées sévères à type de toxidermies huileuses (syndrome de Stevens-Johnson, syndrome de Lyell, en particulier au cours du sida), Des cas d'alopécies, généralement réversibles, ont été rapportés.

- Troubles du système nerveux : céphalées pouvant être éventuellement liées au produit.

- Troubles hépatobiliuire; : augmentation des transaminases hépatiques, généralement réversibles à l'arrêt du traitement ; des atteintes hépatiques sévères, éventuellement associées à des taux sériques élevés de fluconazole, d'évolution parfois fatale, ont été exceptionnellement rapportées.

- Troubles sanguins et du système lymphatique: leucopénies (neutropénies, agranulocytose), thrombopénies.

- Troubles du système immunitaire : réactions anaphylactiques.

- Troubles cardiaques : de rares cas d'allongement de l'intervalle QT et torsades de pointes.

SURDOSAGE

En cas de surdosage, le traitement est symptomatique, avec des soins adaptés et un lavage gastrique si nécessaire. Le fluconazole est en grande partie éliminé dans les urines ; son élimination est favorisée par une diurèse provoquée. Une séance d'hémodialyse de 3 heures permet d'abaisser d'environ 50 % les taux plasmatiques.

PHARMACODYNAMIE

Le fluconazole est un agent antifongique bistriazolé utilisable par voie orale et par voie injectable intraveineuse. Le fluconazole agit en inhibant la biosynthèse de l'ergostérol d'origine fongique. Il est plus spécifique de la synthèse des stérols des champignons que de celle des stérols des mammifères. L'activité in vivo du fluconazole paraît nettement plus marquée que ne le laissent éventuellement prévoir les tests in vitro.
• Espèces habituellement sensibles :
Candida, en particulier Candida albicans, Cryptococcus neoformans.
• Espèces habituellement résistantes :
Candida krusei, dermatophytes (microsporum, trichophyton), aspergillus sp.

PHARMACOCINETIQUE

- Après administration orale, le fluconazole est bien absorbé et sa biodisponibilité absolue est de 90 %.

- Son absorption n'est pas modifiée par l'alimentation. Les pics de concentration plasmatique chez le sujet à jeun surviennent entre 0,5 et 1,5 heure après l'administration.

- Les concentrations plasmatiques sont proportionnelles à la dose :
* après prise unique de 50 mg, la Cmax est de 1,02 mg/l ;
* en prise répétée de 50 mg/j, la Cmax est de 2,37 mg/l à l'état d'équilibre vers le 4ème-5ème jour ;
* après administration de 200 mg de fluconazole, la Cmax est de 4,6 mg/l et les concentrations plasmatiques obtenues à l'état d'équilibre au 15ème jour sont de 10 mg/l ;
* après administration de 400 mg de fluconazole, la Cmax est de 9 mg/l et les concentrations plasmatiques obtenues à l'état d'équilibre au 15ème jour sont de 18 mg/l ;
* après administrations répétées de la dose quotidienne habituelle, 90 % des taux observés à l'état d'équilibre sont atteints au jour 45 ;

- L'administration d'une dose de charge le 1er jour représentant 2 fois la dose quotidienne habituelle permet d'obtenir, le 2ème jour, des taux équivalents à 90 % des taux observés à l'état d'équilibre.

- Le fluconazole pénètre bien dans tous les liquides corporels étudiés. Les concentrations salivaires et les sécrétions bronchiques sont voisines des concentrations plasmatiques. Chez les patients présentant une méningite d'origine fongique, les taux dans le LCR sont équivalents à 80 % environ des taux sanguins.

- Le volume apparent de distribution est voisin de celui de l'eau corporelle totale (0,6 - 0,7 l/kg). La liaison aux protéines est faible (12 %). La demi-vie d'élimination est d'environ 30 heures.

- Le fluconazole s'élimine essentiellement par voie rénale et 80 % de la dose administrée sont retrouvés dans les urines sous forme inchangée.

- Le fluconazole est faiblement métabolisé (11 % de la dose administrée sont retrouvés sous forme de métabolites dans les urines) et sa posologie ne semble pas devoir être modifiée au cours des hépatopathies. La clairance du fluconazole est proportionnelle à la clairance de la créatinine. En conséquence, la dose journalière sera réduite chez les patients ayant une clairance de la créatinine inférieure ou égale à 50 ml/min.

- Le fluconazole est hémodialysé avec une diminution de près de 50 % de la concentration sérique après environ 3 heures d'hémodialyse.