FLUCAZOLE 150

FLUCONAZOLE

IDENTIFICATION DU MEDICAMENT

FORMES ET PRÉSENTATIONS

Gélules jaunes/jaunes : boites d'une, de 2 ou de 4 gélules, sous plaquettes thermoformées.

COMPOSITION
Fluconazole .............................................................................................................................................. 150 mg.

Excipients : lactose monohydraté, cellulose microcristalline, amidon de maïs prégélatinisé, silice colloïdale, stéarate de magnésium, laurylsulfate de sodium ........................................................................ q.s.p une gélule en gélatine n° 0.

CLASSE PHAMACOTHERAPEUTIQUE
Antimycosique à usage systémique. (J : Anti-infectieux)

INDICATIONS

Ce médicament est indiqué dans :
- Candidoses vaginales et périnéales aiguës et récidivantes.
- Derrmatomycoses : Tinea pedis, Tinea corporis, Tinea cruris, infections à candida (C. albicans), onychomycose (Tineo unguum).

POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION

• Adulte :
- Dans les candidoses vaginales et périnéales aiguës et récidivantes : une seule prise orale d'une gélule de Flucazole 150 mg.
- Dans les dermatomycoses et infections à candida : la posologie habituelle est d'une seule prise orale d'une gélule de Flucazole 150 mg par pendant 2 à 4 semaines. L'épidermophytie plantaire (Tinea pedis) peut nécessiter jusqu'à 6 semaines de traitement. Pour les onychomycoses, la posologie est de 150 mg une fois par semaine.

• Enfant :
A partir de 16 ans, les enfants peuvent être traités aux mêmes doses que celles recommandées pour les adultes.

• Sujet âgé :
Aucun ajustement de posologie en fonction de la clairance de la créatinine n'est nécessaire dans le traitement à dose unique. Dans le cas des doses multiples, l'espacement des doses à administrer pourra être envisagé

CONTRE-INDICATIONS

• Absolues :
- Hypersensibilité au fluconazole et/ou à d'autres dérivés azolés.
- Grossesse et allaitement.
- Cisapride, pimozide.
• Relatives :
- Halofantrine.

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI

- Enfant : les données disponibles sont trop limitées pour recommander son emploi.

- Chez les patients présentant des atteintes connues hépatiques et/ou rénales ainsi que lorsqu'une pathologie sévère est associée, une surveillance des tests hépatiques est conseillée ; l'arrêt du fluconazole sera envisagé en cas d'aggravation d'une anomalie préalable des tests hépatiques.

- Le patient devra être informé qu'en cas de survenue de symptômes évocateurs d'atteinte hépatique grave (asthénie importante, anorexie, nausées persistantes, vomissements, ictère), le traitement par fluconazole devra être immédiatement arrêté et qu'il devra consulter un médecin.

- Une surveillance clinique particulière s'impose chez les patients ayant préalablement présenté une réaction cutanée associée à la prise de fluconazole ou d'un autre dérivé azolé. Le patient devra être informé qu'en cas de survenue de lésions huileuses, le fluconazole devra être immédiatement arrêté et qu'il devra consulter un médecin le plus rapidement possible.

- Les azolés, dont le fluconazole, ont été associés à un allongement de l'intervalle QT sur l'électrocardiogramme. Dans les études de surveillance post-marketing, chez des patients traités par fluconazole, de rares cas d'allongement de l'intervalle QT ainsi que des torsades de pointes ont été rapportés.

- Ces notifications font état de patients présentant des pathologies lourdes et de nombreux autres facteurs de risque, notamment un allongement congénital du QT, des désordres électrolytiques ou certains traitements associés susceptibles d'y contribuer.

- Le fluconazole devra être administré avec précaution chez les patients présentant des conditions proarythmogènes.

- En raison de la présence de lactose dans les gélules, celles-ci sont contre-indiquées en cas de galactosémie congénitale, de syndrome de malabsorption du glucose et du galactose, ou de déficit en lactose.

INTERACTIONS

Le fluconazole exerce une activité très spécifique sur les enzymes dépendant du cytochrome P 450 d'origine fongique.
• Associations contre-indiquées :
- Cisapride, pimozide : risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.
• Associations déconseillées :
- Halofantrine et antifongiques azolés: risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes. Si cela est possible, interrompre l'azolé antifongique. Si
l'association ne peut être évitée, contrôle préalable du QT et surveillance ECG monitorée.

GROSSESSE et ALLAITEMENT

GROSSESSE
Les études expérimentales chez l'animal ne permettent pas d'exclure la possibilité, d'un effet tératogène et, dans l'espèce humaine, les données sont insuffisantes pour préciser le risque. Par conséquent, la prescription de fluconazole est contre- indiquée pendant la grossesse, sauf chez les patientes présentant des infections fongiques sévères ou potentiellement létales chez lesquelles le fluconazole peut alors être utilisé si l'on considère que le bénéfice attendu est supérieur au risque pour le foetus. Chez la femme en âge de procréer, des moyens efficaces de contraception devront être instaurés.

ALLAITEMENT
Les concentrations de fluconazole retrouvées dans le lait sont similaires à celles du plasma ; le fluconazole est donc contre- indiqué pendant l'allaitement.

EFFETS INDÉSIRABLES

Les effets gastro-intestinaux et cutanés sont les effets indésirables le plus couramment rencontrés.

- Troubles gastro-intestinaux : nausées, flatulence, douleurs abdominales, diarrhées.

- Troubles de la peau et des tissus : rashs, réactions cutanées sévères à type de toxidermies huileuses (syndrome de Stevens-Johnson, syndrome de Lyell, en particulier au cours du sida), Des cos d'alopécies, généralement réversibles, ont été rapportés.

- Troubles du système nerveux: céphalées pouvant être éventuellement liées au produit.

- Troubles hépatobiliaires : augmentation des transaminases hépatiques, généralement réversibles à l'arrêt du traitement ; des atteintes hépatiques sévères, éventuellement associées à des taux sériques élevés de fluconazole, d'évolution parfois fatale, ont été exceptionnellement rapportées.

- Troubles sanguins et du système lymphatique : leucopénies (neutropénies, agranulocytose), thrombopénies.

- Troubles du système immunitaire : réactions anaphylactiques.

- Troubles cardiaques : de rares cas d'allongement de l'intervalle QT et torsades de pointes.

SURDOSAGE

En cas de surdosage, le traitement est symptomatique, avec des soins adaptés et un lavage gastrique si nécessaire. Le fluconazole est en grande partie éliminé dans les urines ; son élimination est favorisée par une diurèse provoquée. Une séance d'hémodialyse de 3 heures permet d'abaisser d'environ 50 % les taux plasmatiques.

PHARMACODYNAMIE

Le fluconazole est un agent antifongique bistriazolé utilisable par voie orale et par voie injectable intraveineuse. Le fluconazole agit en inhibant la biosynthèse de l'ergostérol d'origine fongique. Il est plus spécifique de la synthèse des stérols des champignons que de celle des stérols des mammifères. L'activité in vivo du fluconazole paraît nettement plus marquée que ne le laissent éventuellement prévoir les tests in vitro.
• Espèces habituellement sensibles : Candida, en particulier Candida albicans ; Cryptococcus neoformans.
• Espèces habituellement résistantes : Candida krusei, dermatophytes (microsporum, trichophyton), aspergillus sp.

PHARMACOCINETIQUE

- Après administration orale, le fluconazole est bien absorbé et sa biodisponibilité absolue est de 90 %. Son absorption n'est pas modifiée par l'alimentation.

- Les pics de concentration plasmatique chez le sujet à jeun surviennent entre 0,5 et 1,5 heure après l'administration.

- Les concentrations plasmatiques sont proportionnelles à la dose :
* après administration de 200 mg de fluconazole, la Cmax est de 4,6 mg/l et les concentrations plasmatiques obtenues à l'état d'équilibre au 15ème jour sont de 10 mg/l ;
* après administration de 400 mg de fluconazole, la Cmax est de 9 mg/l et les concentrations plasmatiques obtenues à l'état d'équilibre au 15ème jour sont de 18 mg/l. Après administrations répétées de la dose quotidienne habituelle, 90 % des taux observés à l'état d'équilibre sont atteints au jour 45-. L'administration d'une dose de charge le 1er jour représentant 2 fois la dose quotidienne habituelle permet d'obtenir, le 2ème jour, des taux équivalents à 90 % des taux observés à I' état d'équilibre.

- Le fluconazole pénètre bien dans tous les liquides corporels étudiés. Les concentrations salivaires et les sécrétions bronchiques sont voisines des concentrotions plasmatiques. Chez les patients présentant une méningite d'origine fongique, les taux dans le LCR sont équivalents à 80 % environ des taux sanguins. Le volume apparent de distribution est voisin de celui de l'eau corporelle totale (0,6 - 0,7 l/kg).

- La liaison aux protéines est faible (12 %). La demi-vie d'élimination est d'environ 30 heures.

- Le fluconazole s'élimine essentiellement par voie rénale et 80 % de la dose administrée sont retrouvés dans les urines sous forme inchangée. Le fluconazole est faiblement métabolisé (11% de la dose administrée sont retrouvés sous forme de métabolites dans les urines) et sa posologie ne semble pas devoir être modifiée au cours des hépatopathies.

- La clairance du fluconazole est proportionnelle à la clairance de la créatinine. En conséquence, la dose journalière sera réduite chez les patients ayant une clairance de la créatinine inférieure ou égale à 50 ml/min.

- Le fluconazole est hémodialysé avec une diminution de près de 50 % de la concentration sérique après environ 3 heures d'hémodialyse.