EXJADE

EXJADE®  

Déférasirox.

IDENTIFICATION DU MEDICAMENT

FORMES ET PRÉSENTATIONS

Comprimés dispersibles à 125 m g/250 m g/500 mg de déférasirox.

INDICATIONS

Traitement des hémosidéroses post-transfusionnelles.

POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION

POSOLOGIE

Les objectifs du traitement chélateur du fer sont d'éliminer le fer apporté par les transfusions et si nécessaire de réduire la surcharge en fer existante. La décision d'utiliser un traitement chélateur du fer devrait tenir compte du rapport bénéfice/risque individuel. La dose journalière initiale d'Exjade recommandée est de 20 mg/kg de poids corporel à prendre une fois par jour. La prise d'Exjade doit se faire à jeun au moins 30 minutes avant le repas, idéalement toujours à la même heure. Les comprimés doivent être délayés dans de l'eau, du jus de pomme sans acide carbonique ou du jus d'orange (100-200 ml) en mélangeant jusqu'à obtenir une suspension fine. Après la prise de la suspension, on rajoutera encore un peu d'eau ou de jus pour délayer et absorber les restes éventuels. Les comprimés ne doivent pas être mâchés, ni avalés sans être mis en suspension. Il est recommandé, chez les patients recevant des transfusions régulières (plus de 8 unités de concentrés d'érythrocytes par an), de débuter le traitement par Exjade après la transfusion d'environ 20 unités de concentrés d'érythrocytes (correspond à environ 100 ml/kg) ainsi que lorsque les contrôles cliniques suggèrent l'existence d'une surcharge chronique en fer (une ferritine sérique >1000 µg/l resp. une teneur en fer hépatique >2 mg/g de tissu sec). Une dose journalière initiale de 30 mg/kg/jour peut être donnée à des patients qui reçoivent plus de 14 ml/kg/mois de concentrés d'érythrocytes (à savoir >4 unités/mois chez un adulte) et chez qui une réduction de la surcharge en fer est souhaitée. Une dose journalière initiale de 10 mg/kg/jour peut être donnée à des patients qui reçoivent moins de 7 ml/kg/mois de concentrés d'érythrocytes (à savoir <2 unités/mois chez un adulte) et chez qui les réserves en fer de l'organisme ne doivent ni augmenter ni baisser. Chez les patients qui ont répondu favorablement à un traitement par la déféroxamine, une dose initiale d'Exjade correspondant, en valeur absolue, à la moitié de la dose de déféroxamine devrait être envisagée (p.ex. un traitement avec 40 mg/kg/jour de déféroxamine 5 jours par semaine (ou équivalent) pourrait être substitué par une dose journalière initiale de 20 mg/kg/jour d'Exjade). Il est conseillé de doser la ferritine sérique une fois par mois et d'adapter les doses d'Exjade par paliers de 5-10 mg/kg/jour tous les 3-6 mois. Des posologies allant jusqu'à 40 mg/kg/jour peuvent être prises en considération chez les patients qui ne sontqu'insuffisamment contrôlés avec une dose de 30 mg/kg/jour (p.ex. taux sérique de ferritine constamment supérieur à 2500 jL/g/l sans montrer aucune tendance à la baisse). Une posologie supérieure à 40 mg/kg/jour n'est pas recommandée car on ne dispose que d'une expérience limitée avec des doses supérieures à 40 mg/kg/jour. Chez les patients présentant des taux sériques de ferritine qui ont atteint la valeur cible (à savoir entre 500 et 1000 µg/l), des réductions posologiques par paliers de 5 à 10 mg/kg doivent être considérées pour maintenir ces taux sériques de ferritine dans l'intervalle cible. Si la ferritine sérique chute de façon persistante au-dessous de 500 µg/I, on envisagera l'interruption du traitement. L'élimination urinaire du fer ne convient pas au contrôle du traitement (cf. "Pharmacocinétique").
• POSOLOGIES SPECIALES :

- Patients âgés, enfants et jeunes adultes : Pas de recommandations particulières. L'exposition des enfants âgés de 2 à <6 ans est inférieure à celle des adultes. Par conséquent, des doses plus élevées que chez les adultes pourront éventuellement être nécessaires. La dose initiale doit toutefois être identique à celle des adultes et sera suivie d'une titration individuelle du dosage. On ne dispose pas d'expérience en termes d'efficacité et de sécurité d'emploi chez les enfants de moins de 2 ans. Pour cette raison, un traitement n'est pas recommandé pour ce groupe d'âge (cf. "Pharmacocinétique"). Comme lors du traitement avec d'autres chélateurs formant des complexes avec le fer, le risque de toxicité d'Exjade peut être accru si des doses trop élevées sont administrées à des patients présentant une faible charge en fer ou des taux sériques de ferritine qui ne sont que légèrement élevés (cf. "Mises en garde et précautions").

- Patients avec insuffisance rénale : Exjade n'a pas été étudié chez les patients insuffisants rénaux. Exjade doit être utilisé avec prudence chez les patients ayant des taux sériques de créatinine supérieurs à la norme. Si la clairance de la créatinine est inférieure à 60 ml/min, Exjade est contre-indiqué. Pour la dose initiale, les mêmes recommandations que celles indiquées ci-dessus sont valables chez les patients insuffisants rénaux qui présentent une clairance de la créatinine 60 ml/min. Pour le contrôle de suivi et l'ajustement de la dose, cf. "Mises en garde et précautions".

- Patients avec insuffisance hépatique : Exjade n'a pas été étudié chez les patients avec insuffisance hépatique et doit être utilisé avec prudence dans ces cas. Les mêmes recommandations que celles indiquées ci-dessus s'appliquent pour la dose initiale chez les patients avec insuffisance hépatique.La fonction hépatique doit être contrôlée avant le début du traitement, toutes les 2 semaines au cours du premier mois du traitement, puis chaque mois par la suite chez tous les patients (cf. "Mises en garde et précautions").

CONTRE-INDICATIONS

- Hypersensibilité connue au principe actif ou à l'un des excipients.

- Clairance de la créatinine < 60 ml/min.

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI

Exjade n'a pas été étudié chez les patients avec insuffisance rénale ou hépatique et sera utilisé avec prudence dans ces cas. Le traitement par Exjade n'a été mis en route que chez des patients dont la créatinine sérique se situait dans la norme pour l'âge et dont les transaminases hépatiques n'étaient pas supérieures à 5 fois la limite supérieure de la norme avant le début du traitement.
Le déférasirox est éliminé de façon minime par voie rénale (8% de la dose). Son élimination survient essentiellement par glucuronidation et la molécule est métabolisée dans une très faible mesure (environ 8%) par les enzymes oxydatives du cytochrome P450 (cf. "Pharmacocinétique"). Des précautions doivent être observées lors d'un traitemen par Exjade chez des patients avec un déficit en glucuronidase d'origine génétique.
• Reins : Au cours d'études cliniques, on a observé une augmentation dose-dépendante de la créatinine sérique chez une partie des patients traités par Exjade. Dans une de ces études cliniques, on a constaté, chez 38% des patients sous déférasirox (Exjade) et chez 14% des patients sous déféroxamine, une augmentation de la créatinine sérique de >33% lors de deux mesures consécutives. Après la commercialisation d'Exjade, il a été fait état de cas d'insuffisance rénale aiguë, parfois avec issue fatale (cf. "Effets indésirables"). Dans les cas avec issue fatale, si on ne peut pas totalement exclure qu'il y ait un lien entre Exjade et la perturbation de la fonction rénale, il est toutefois probable que le décès de ces patients très malades soit une conséquence de leurs maladies de base. Le fait qu'on ait observé une amélioration de la fonction rénale après interruption du traitement dans la plupart des cas n'entraînant pas d'issue fatale, suggère qu'il y a implication d'Exjade dans l'insuffisance rénale aiguë. Il est recommandé de contrôler la créatinine sérique à deux reprises avant le début du traitement. Durant le premier mois de traitement, ou après une modification du traitement, il faut contrôler la créatinine sérique chaque semaine, puis chaque mois. On testera la protéinurie chaque mois. Les patients insuffisants rénaux ou les patients sous médicaments affectant la fonction rénale, peuvent présenter un risque élevé de complications. Chez les patients souffrant de diarrhées ou de vomissements, on veillera à une hydratation suffisante. Chez les patients adultes, la dose journalière d'Exjade peut être réduite de 10 mg/kg si la créatinine sérique augmente de façon non progressive de >33% au-dessus de la valeur moyenne des deux mesures réalisées avant traitement, lors de deux visites consécutives, et que ce changement ne peut pas être attribué à une autre cause. On sera attentif au fait que dans des études cliniques, 11% des patients ont dû recourir à de tels ajustements posologiques en raison d'une augmentation de la créatinine sérique. Chez la plupart des patients, chez qui il a fallu diminuer la dose, le taux de créatinine sérique n'est pas revenu à sa valeur initiale. Chez 60% des patients ayant diminué la dose, le taux de créatinine sérique est resté de > 33% plus élevé, sans augmentation ultérieure. Si la créatinine sérique augmente de façon progressive, le traitement par Exjade sera interrompu. Le traitement sera également interrompu si la créatinine sérique reste à un niveau supérieur à 33% ou si la clairance de la créatinine descend en dessous de la norme pour l'âge du patient. La reprise du traitement par Exjade doit être considérée en fonction de la situation clinique individuelle. Chez les enfants, la dose peut être réduite de 10 mg/kg si la créatinine sérique augmente au-dessus de la limite supérieure de la norme pour l'âge lors de deux visites consécutives.

• Foie : Durant les études cliniques, une élévation des transaminases de plus de 10 fois la limite supérieure de la norme, indiquant une hépatite, a été occasionnellement observée (0,3%). Des cas de défaillance hépatique ont été rapportés après la mise sur le marché d'Exjade. La plupart des cas de défaillance hépatique sont apparus chez des patients présentant des comorbidités sévères, y compris une cirrhose du foie ou une défaillance multiorganique et une issue fatale a été décrite dans certains cas (voir "Effets indésirables"). Les transaminases sériques, la bilirubine et la phosphatase alcaline doivent être contrôlées avant le début du traitement, toutes les 2 semaines au cours du premier mois du traitement, puis chaque mois par la suite. En cas d'augmentation persistante et progressive des transaminases sériques attribuable à aucune autre cause, le traitement par Exjade sera arrêté. Une fois la cause de l'élévation pathologique des tests hépatiques établie ou après la normalisation des valeurs, on pourra envisager une reprise du traitement par Exjade à faibles doses et avec une augmentation progressive de celles-ci.

• Système gastro-intestinal : Des irritations gastro-intestinales peuvent apparaître pendant un traitement par Exjade. Des ulcères et des hémorragies dans la portion supérieure du tractus gastro-intestinal ont été rapportés chez des patients traités par Exjade, y compris chez l'enfant et l'adolescent. Des ulcères multiples ont été observés chez quelques patients (voir "Effets indésirables"). Pendant un traitement par Exjade, les médecins et les patients doivent surveiller attentivement l'apparition de symptômes indiquant un ulcère gastro-intestin al ou une hémorragie. Effectuer immédiatement des examens complémentaires et commencer un traitement correspondant en cas de suspicion d'un événement gastro-intestinal sévère. La prudence est recommandée chez les patients prenant Exjade en association à d'autres médicaments connus pour posséder un potentiel ulcérogène comme les AINS, les corticostéroïdes ou les biphosphonates oraux, de même que chez les patients sous anticoagulants (voir "Interactions").

• Peau: Des cas d'éruption cutanée ont été décrits sous Exjade. En cas d'éruption légère ou modérée, on peut poursuivre le traitement par Exjade sans modification des doses, car l'éruption cutanée régresse souvent spontanément. Une éruption cutanée sévère peut nécessiter l'interruption du traitement; après la disparition de l'éruption, le traitement par Exjade peut être repris à faibles doses à augmenter progressivement. Dans les cas graves, on peut associer la reprise du traitement avec de courtes périodes de corticothérapie par voie orale.

• Réactions d'hypersensibilité: Sous Exjade ont été signalés de rares cas de réactions graves d'hypersensibilité (telles qu'anaphylaxie et angioedème) qui, dans la majeure partie des cas, sont survenus au cours du premier mois de traitement (cf. "Effets indésirables"). En cas de réaction grave, il faut recourir aux mesures médicales appropriées habituelles et arrêter le traitement par Exjade.

• Yeux et oreilles : Des troubles de l'audition (diminution de l'audition) et oculaires (opacifications du cristallin) ont été rapportés sous traitement par Exjade (cf. "Effets indésirables"). Un test de l'audition et un examen ophtalmologique avec examen du fond d'oeil sont recommandés avant de commencer un traitement par Exjade, puis à intervalles réguliers (tous les 12 mois). En cas d'apparition de troubles, on envisagera une réduction des doses ou l'arrêt du traitement.

• Troubles hématologiques : Des cas de cytopénie ont été rapportés sous traitement par Exjade après sa commercialisation (non seulement par des annonces spontanées, mais aussi par des annonces faites lors d'essais cliniques) (cf. "Effets indésirables"). La plupart de ces patients souffraient déjà de troubles hématologiques pouvant aller de pair avec une insuffisance médullaire. Le lien entre ces événements et le traitement par Exjade est incertain. La prise en charge clinique standard de tels troubles hématologiques exige de contrôler régulièrement la formule du sang périphérique. On considérera l'interruption d'un traitement par Exjade chez des patients qui développent une cytopénie inexpliquée. La reprise du traitement par Exjade pourra être envisagée lorsque la cause de la cytopénie aura été expliquée et qu'on aura pu exclure avec une certitude suffisante tout lien avec Exjade.

• Précautions générales : Comme sous tout traitement par des chélateurs du fer, le risque de toxicité d'Exjade peut être augmenté si des doses trop élevées sont administrées à des patients présentant une faible surcharge en fer ou dont le taux de ferritine sérique est légèrement augmenté uniquement. Par mesure de prudence générale, on procédera chez les patients pédiatriques à une mesure du poids et de la taille à intervalles réguliers (tous les 12 mois). Aucune indication relative à la fréquence des crises de drépanocytose comparativement à un traitement non chélateur n'est disponible jusqu'à présent. Exjade n'a pas été étudié chez des patients avec surcharge d'aluminium et ne sera pas utilisé pour cette indication. Exjade ne doit pas être administré en combinaison avec d'autres substances formant des complexes de fer (chélateurs), car la sécurité de telles associations n'est pas démontrée. Les comprimés contiennent du lactose (1,1 mg de lactose par mg de déférasirox). Ce médicament n'est pas conseillé chez les patients souffrant d'une intolérance au galactose, affection rare et d'origine héréditaire, ou avec une carence importante en lactase ou encore avec une malabsorption du glucose-galactose.

CONDUITE ET UTILISATION DE MACHINES
Aucune étude n'a été faite pour examiner les effets sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines. Les patients souffrant d'effets indésirables occasionnels, tels que vertiges, doivent faire preuve de prudence lors de la conduite de véhicules ou de l'utilisation de machines (cf. "Effets indésirables")

INTERACTIONS

L'administration combinée d'Exjade et d'antiacides contenant de l'aluminium n'a pas été examinée de façon systématique. Bien que le déférasirox ait une affinité moindre pour l'aluminium que pour le fer, la prise, à moins de 2 heures d'intervalle, de comprimés d'Exjade et d'antiacides contenant de l'aluminium est à éviter.
Une étude menée chez des volontaires sains a montré une diminution de 17% de l'exposition au midazolam (un substrat test du CYP3A4) lors de l'administration concomitante d'Exjade et de midazolam. Cet effet peut être plus prononcé en pratique clinique. En conséquence, parce qu'une diminution de l'effet est possible, la prudence est aussi recommandée lorsque le déférasirox est administré en association à d'autres substances métabolisées par le CYP3A4 (par ex. ciclosporine, simvastatine, contraceptifs hormonaux).
Au cours d'une étude conduite auprès de volontaires sains, l'administration simultanée d'Exjade (dose unique de 30 mg/kg) et de rifampicine (doses répétées de 600 mg/jour), un puissant inducteur de l'UDP-glucuronosyltransférase (UGT), a conduit à une diminution de l'exposition au déférasirox de 44% (IC à 90%: 37%-51%). Par conséquent, l'administration concomitante d'Exjade et de puissants inducteurs de l'UGT (comme p. ex. la rifampicine, la phénytoïne, le phénobarbital et le ritonavir) peuvent conduire à peuvent conduire à une efficacité diminuée d'Exjade et une augmentation posologique d'Exjade doit alors être prise en considération en fonction de la réponse au traitement.
Au cours d'une autre étude conduite auprès de volontaires sains, l'administration simultanée d'Exjade (doses répétées de 30 mg/kg) et de répaglinide (dose unique de 0,5 mg), un substrat test du CYP2C8, a conduit pour le répaglinide à une augmentation de l'AUC de 131 % (IC à 90%: 103%-164%) et de la Cmax de 62% (IC à 90%: 42%-84%). Lors de l'administration concomitante d'Exjade et de répaglinide, la glycémie doit donc être étroitement surveillée. La prudence est de rigueur lors de la combinaison d'Exjade et d'autres substrats du CYP2C8 comme p.ex. le paclitaxel. On n'a pas constaté d'interaction entre Exjade et la digoxine.
L'administration simultanée d'Exjade et de vitamine C n'a pas été testée de façon systématique.
Les interactions entre Exjade et les produits de contraste contenant du gallium n'ont pas été étudiées. Il est connu que des examens d'imagerie au gallium 67 peuvent être faussés par le chélateur du fer déféroxamine, qui fixe aussi le gallium 67. Il est recommandé de cesser l'administration d'Exjade au moins 5 jours avant une scintigraphie au gallium 67.
L'administration concomitante d'Exjade et de médicaments connus pour posséder un potentiel ulcérogène comme les AINS, les corticostéroïdes ou les biphosphonates oraux peut augmenter le risque d'irritations gastro-intestinales, de même qu'une administration à des patients sous anticoagulants (voir "Mises en garde et précautions").

 Remarques particulières :

- Incompatibilités : La dispersion dans des boissons gazeuses ou dans du lait n'est pas conseillée en raison de la formation de mousse et d'un ralentissement de la dispersion.

- Stabilité :Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.

GROSSESSE et ALLAITEMENT

GROSSESSE
On ne dispose pas d'études cliniques contrôlées sur l'administration de déférasirox durant la grossesse. L'expérimentation animale a mis en évidence une certaine toxicité sur la fonction reproductrice lors de l'administration de doses toxiques à la femelle. On recommande, par mesure de prudence, de n'utiliser Exjade durant la grossesse que dans des situations d'absolue nécessité.

ALLAITEMENT
Dans les études chez l'animal, le déférasirox passe rapidement et en quantités importantes dans le lait maternel.
Aucun effet n'a cependant été mis en évidence chez les descendants. On ignore si !e déférasirox passe dans le lait maternel de la femme. L'allaitement durant la prise d'Exjade est déconseillé.

EFFETS INDÉSIRABLES

Les effets indésirables rapportés le plus fréquemment sous traitement par Exjade au long cours chez les adultes et les enfants étaient des troubles gastro-intestinaux avec environ 26% (essentiellement des nausées, des vomissements, des diarrhées et des douleurs abdominales) et des éruptions cutanées chez environ 7% des patients. Ces réactions sont dose-dépendantes, en règle générale d'intensité légère à modérée, habituellement passagères et régressant le plus souvent spontanément malgré la poursuite du traitement d'Exjade.
Une discrète augmentation non progressive de lacréatininesérique, le plus souvent dans les limites de la norme, survient chez environ 36% des patients. Elle est dose-dépendante, régresse souvent spontanément et peut parfois être atténuée par une réduction de la posologie (cf. "Mises en garde et précautions").
Une augmentation des transaminases hépatiques a été observée chez environ 2% des patients. Cette augmentation n'était pas dose-dépendante et la majorité de ces patients présentaient déjà des transaminases augmentées avant le début du traitement d'Exjade. Une augmentation des transaminases à plus de 10 fois la limite supérieure de la norme, indiquant une hépatite, a été occasionnellement signalée (0,3%).
Des cas de défaillance hépatique ont été rapportés après la mise sur le marché d'Exjade. La plupart des cas de défaillance hépatique sont apparus chez des patients présentant des comorbidités sévères, y compris une cirrhose du foie ou une défaillance multiorganique et une issue fatale a été décrite dans certains cas.
Comme avec d'autres chélateurs du fer, des cas de perte d'audition dans la plage des hautes fréquences et d'opacifications du cristallin (cataracte précoce) sont occasionnellement survenus sous Exjade (cf. "Mises en garde et précautions"). Les effets indésirables suivants ont été décrits après un traitement par Exjade dans le cadre des essais cliniques.
Les effets indésirables figurent dans la liste ci-dessous par ordre de fréquence décroissante: très fréquent (>1/10); fréquent (>1/100, <1/10); occasionnel (>1 /1 '000, < 1 /100), rare (>1 /1O'OOO,< 1 '000), très rare (< 1/10'OOO). A l'intérieur d'une classe de fréquence, les effets indésirables sont cités par ordre de fréquence décroissante.

• Effets indésirables au cours des essais cliniques :

- Troubles psychiatriques : Occasionnel: anxiété, troubles du sommeil.

- Système nerveux : Fréquent: céphalées. Occasionnel: vertiges.

- Troubles oculaires : Occasionnel: cataracte précoce, maculopathie. Rare: névrite optique.

- Oreille et conduit auditif : Occasionnel: perte d'audition.

- Troubles gastro-intestinaux : Fréquent: diarrhées, constipation, vomissements, nausées, douleurs abdominales, ballonnements, dyspepsie. Occasionnel: hémorragies gastro-intestinales, ulcères gastriques (y compris ulcères multiples), ulcères duodénaux, gastrite, pharyngite. Rare: oesophagite.

- Troubles hépato-biliaires: Fréquent: augmentation des transaminases. Occasionnel: hépatite, cholélithiase.

-Troubles cutanés: Fréquent: éruptions cutanées, prurit. Occasionnel: troubles pigmentaires.

- Troubles rénaux et urinaires : Fréquent: protéinurie, élévation du taux de créatinine sérique (>LSN, mais <2x LSN). Occasionnel: tubulopathie rénale (syndrome de Fanconi).

- Troubles généraux : Occasionnel: état fébrile, oedèmes, fatigue. Les effets indésirables annoncés spontanément sont rapportés de façon volontaire, ce qui fait qu'il n'est pas toujours possible de déterminer avec précision l'incidence ou le lien causal avec le traitement.

• Effets indésirables annoncés spontanément :

-Système immunitaire : Réactions d'hypersensibilité (y compris anaphylaxie, angiodème, urticaire).

- Foie : Défaillance hépatique.

- Peau : Vascularite leucocytoclastique, urticaire.

- Reins et voies urinaires : Des cas d'insuffisance rénale aiguë, parfois avec issue fatale, ont été décrits (cf. «Mises en garde et précautions»).

- Système sanguin et lymphatique : Lors de traitement par Exjade, après sa commercialisation, il a été fait état de cas de cytopénies, y compris neutropénies, thrombopénies et pancytopénies (non seulement par des annonces spontanées, mais aussi par des annonces faites lors d'essais cliniques). La plupart de ces patients souffraient déjà de troubles hématologiques qui sont souvent liés à une insuffisance médullaire (cf. «Mises en garde et précautions»). Le lien entre ces événements et le traitement par Exjade est incertain.

SURDOSAGE

Des cas de surdosage (2-3 fois la dose prescrite pendant plusieurs semaines) ont été rapportés. Dans un cas, le surdosage a eu pour conséquence une hépatite subclinique qui a guéri sans conséquences à long terme après interruption du traitement.
Des doses uniques de 80 mg/kg chez des patients thalassémiques avec surcharge en fer ont été tolérées, avec seulement de légères nausées et diarrhées.
Des doses uniques pouvant atteindre 40 mg/kg chez des personnes en bonne santé ont été bien tolérées. Les signes aigus de surdosage comprennent des nausées, des vomissements, des céphalées et des diarrhées.
Un surdosage peut être traité en déclenchant des vomissements ou par lavage gastrique et traitement symptomatique.

PHARMACODYNAMIE

Le déférasirox est un chélateur par voie orale possédant une forte affinité pour le fer trivalent.
Il s'agit d'un ligand à trois chaînes, fixant le fer avec une haute affinité, dans une proportion de 2:1. Le déférasirox favorise l'excrétion du fer par la bile.
Le déférasirox a une affinité plus faible pour l'aluminium et une affinité beaucoup plus faible pour le zinc et le cuivre. Exjade a conduit aux mêmes résultats chez les patients avec une hémosidérose post-transfusionnelle dans le cadre de différentes maladies telles que béta-thalassémie, drépanocytose, syndrome myélodysplasique ou anémie de Diamond-Blackfan. Chez les adultes et les patients pédiatriques avec une β-thalassémie et de fréquentes transfusions sanguines, l'administration quotidienne d'Exjade à raison de 20 et 30 mg/kg durant un an a entraîné une diminution du fer total contenu dans l'organisme; par rapport à la concentration de fer dans le foie, il a diminué en moyenne de 0,4 resp. de 8,9 mg Fe/g de tissu hépatique (poids sec du matériel de biopsie) et la ferritine sérique de 36 resp. de 926 µg/l en moyenne. Le quotient «excrétion du fer: apport de fer» était le suivant: 1,02 (bilan de fer équilibré) resp. 1,67 (élimination du fer). L'évolution de la ferritine sérique peut être utilisée comme indicateur de la réponse au traitement.

PHARMACOCINETIQUE

• Absorption :
Après prise orale, le déférasirox est résorbé et atteint un pic plasmatique (tmax) en l'espace de 1,5-4 heures en moyenne. La biodisponibilité absolue (AUC) du déférasirox des comprimés d'Exjade correspond à 73,5 ± 12,8%. L'exposition totale (AUC) était environ deux fois plus élevée lorsque Exjade était pris au cours d'un petit-déjeuner riche en lipides (teneur e lipides > 50%d es calories) et environ 50% plus élevée s'il était pris en même temps qu'un petit-déjeuner standard. Lorsque le déférasirox était pris 30 minutes avant un repas ayant une teneur normale ou élevée en lipides, sa biodisponibilité (AUC) était modérément augmentée (de 13-25%). L'exposition totale (AUC) au déférasirox après suspension des comprimés dans du jus d'orange ou du jus de pomme était équivalente à l'exposition après suspension dans de l'eau (rapports relatifs de l'AUC: respectivement 103% et 90%).

• Distribution :
Le déférasirox est fortement (à 99%) lié aux protéines plasmatiques - presque exclusivement à l'albumine sérique-et présente un petit volume de distribution de l'ordre de 14 I chez l'adulte.

• Métabolisme :
La glucuronidation, suivie d'une excrétion biliaire, constitue la principale voie du métabolisme du déférasirox. Il survient vraisemblablement une déconjugaison de glucuronides dans l'intestin avec réabsorption consécutive (circulation entéro-hépatique). Le déférasirox est glucuronidé principalement par l'UGTI A1 et dans une moindre mesure par l'UGTI A3. Le métabolisme (oxydatif) du déférasirox catalysé par le CYP450 semble n'avoir qu'une importance mineure.

• Elimination :
Le déférasirox et ses métabolites sont principalement éliminés par les fèces (84% de la dose reçue). L'excrétion rénale du déférasirox et de ses métabolites est minime (8% de la dose, 6% sous forme de déférasirox hydroxylé). La demi-vie d'élimination (tf/2) est de 8 à 16 heures.

- Linéarité : La pharmacocinétique du déférasirox n'est pas proportionnelle à la dose. La Cmax et l'AUCO-24 h du déférasirox évoluent au steady-state de façon pratiquement linéaire avec la dose. Après l'administration de plusieurs doses, l'exposition a augmenté d'un facteur de cumulation de 1,3-2,3.

- Cinétique pour certains groupes de patients :L'exposition totale était plus faible chez les adolescents (12 à 18 ans) et les enfants (2 à 11 ans) que chez les adultes après une dose unique ou des doses répétées de déférasirox. Chez les enfants de moins de 6 ans, l'exposition correspondait à environ 50% de celle de l'adulte. Chez les personnes de sexe féminin,la clairance apparente du déférasirox n'était pas cliniquement significativement différente par rapport aux sujets de sexe masculin. La pharmacocinétique du déférasirox n'a pas été étudiée chez les patients âgés (plus de 65 ans).
Insuffisance rénale et hépatique ; Le comportement pharmacocinétique du déférasirox n'a pas été étudié chez les patients avec insuffisance rénale ou hépatique.

DONNÉES PRÉCLINIQUES

Les résultats les plus importants après traitement à long terme concernaient une néphrotoxicité, des modifications des voies biliaires et une opacification du cristallin (cataracte). Chez les animaux nouveau-nés et jeunes, les résultats observés étaient similaires.
Les résultats d'études de génotoxicité in vitro ont été soit négatifs (test de Ames, test d'aberrations chromosomiques dans les lymphocytes humains), soit positifs (V79 Screen). In vivo, les doses létales de déférasirox étaient associées avec la formation de micronoyaux dans la moelle osseuse des rats sans surcharge ferrique. Les rats préalablement surchargés en fer n'ont toutefois présenté de tels effets cytotoxiques, ni dans le foie, ni dans les cellules de la moelle osseuse. Une étude de deux ans chez le rat et une autre de six mois chez la souris hétérozygote transgénique p 53 +/- n'ont pas mis en évidence d'effet carcinogène du déférasirox.
La toxicité potentielle sur la fonction de reproduction a été étudiée chez le rat et le lapin. Le déférasirox n'était pas tératogène, mais il a entraîné à fortes doses, très toxiques pour les femelles non surchargées en fer, une augmentation de l'incidence de troubles squelettiques et de mort-nés chez le rat. Le déférasirox n'a pas eu d'autres effets sur la fertilité ni sur la fonction de reproduction.