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TAVANIC

    Sanofi aventis
    TAVANIC  

    Lévofloxacine

    IDENTIFICATION DU MEDICAMENT

    FORMES ET PRÉSENTATIONS
    Comprimé pelliculé sécable à 500 mg
    Boîte de 5 et boîte de 10.

    COMPOSITION
    Lévofloxacine hémihydrate  512,46 mg
    quantité correspondant à lévofloxacine    500 mg
    Excipients : crospovidone, hypromellose, cellulose micro-cristalline, stéarylfumarate de sodium, dioxyde de titane (E171), talc, macrogol 8000, oxyde de fer jaune (E 172) et oxyde de fer rouge (E 172) pour 1 comprimé.

    CLASSE PHAMACOTHERAPEUTIQUE
    ANTIBIOTIQUE ANTIBACTÉRIEN DE LA FAMILLE DES QUINOLONES - GROUPE FLUOROQUINOLONES.

    INDICATIONS

    Elles sont limitées chez l'adulte aux traitements des infections bactériennes dues aux germes sensibles à la lévofloxacine telles que :
    • sinusites aiguës en deuxième intention,
    • exacerbations aiguës des bronchites chroniques,
    • pneumonies communautaires en deuxième intention chez l'adulte sans facteur de risque.
    Situations particulières :
    • traitement prophylactique post-exposition et traitement curatif de la maladie du charbon.

    POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION

    POSOLOGIE
    La posologie est fonction de l'indication, de la gravité et du lieu de l'infection, du germe en cause, et de du poids.
    A titre indicatif, chez l'adulte, la posologie usuelle est de 1 à 2 comprimés par jour.
    La posologie doit être adaptée en cas d'insuffisance rénale.
    En cas de traitement initial par la forme injectable, le relais par voie orale peut en général être pris après quelques jours, selon l'état du patient. Compte tenu de la bioéquivalence des formes orale et parenterale, la posologie reste la même
     Adulte à fonction rénale normale (clairance de la Créatinine > 50 ml/min) :

    Indication
     
     Posologie
     
     Voie d'administration
     
    sinusites aiguës
     
      1 cp à 500 mg/24h

     

    orale
     
    exacerbations aiguës des bronchites chroniques 
     
      1 cp à 500 mg/24h

     

    orale
     
    pneumonies communautaires
     
      1 à 2 cp à 500 mg/24h

     

    orale IV/orale1
     

    1 - traitement oral en relais du traitement IV initial, à la même posologie et selon la même fréquence d'administration quotidienne. Insuffisant rénal (clairance de la créatinine <= 50 ml/min) :

    Clairance de la créatinine

     

      Posologie : 1 cp à 500 mg/24h

     

    Posologie : 2 cp à 500 mg/24h
     

     

    Dose initiale : 50 0mg

     

    Dose initiale : 500 mg
     
    50 - 20 ml/min

     

      puis 250 mg/24h

     

      puis 250 mg/24h
     
    19 - 10 ml/min

     

    puis 125 mg/24h

     

    puis 125 mg/24h
     
    < 10 ml/min (ycompris hémodialyse et DPCA)2

     

    puis 125 mg/24h

     

    puis 125 mg/24h
     

    2 - aucune dose supplémentaire n'est nécessaire après hémodialyse ou dialyse péritonéale continue ambulatoire (DPCA).

    - Insuffisant hépatique : pas d'adaptation posologique.

    - Sujet âgé : Adaptation posologique selon la valeur de la clairance de la créatinine

    - Enfant : l'utilisation de la lévofloxacine chez l'enfant et l'adolescent en phase de croissance est contre-indiquée (cf Contre-indications). Mode d'administration : Les comprimés doivent être administrés par voie orale. Les comprimés peuvent être pris pendant ou entre les repas (cf Interactions, Pharmacocinétique).

    MODE D'ADMINISTRATION
    Voie orale
    Les comprimés peuvent être pris pendant ou entre les repas.

    CONTRE-INDICATIONS

    Absolues :
    - allergie à ce médicament, ou à un produit de la familles des quinolones, ou à l'un des excipients,
    - épilepsie,
    - déficit en glucose-6-phosphate déshydrogénase,
    - antécédents de tendinite avec une fluoroquinolones,
    - enfants jusqu'à la fin de la période de croissance et adolescent, en raison de la toxicité articulaire démontrée chez l'animal
    - allaitement.

    Relatives :
    - Pendant la grossesse

    MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI

    MISES EN GARDE
    - Infections à Clostridium difficile : comme avec d'autres antibactériens à large spectre, de rares cas de colite pseudomembraneuse ont été signalées pendant ou après un traitement par la lévofloxacine. Il convient alors d'arrêter le traitement par la lévofloxacine si celui-ci est en cours, de mettre en route une antibiothérapie adaptée. Dans ce cas, l'utilisation d'inhibiteurs du péristaltisme est contre-indiquée
    - Ce médicament est susceptible de provoquer une tendinite, plus particulièrement du tendon d'Achille, pouvant conduire à une rupture. Les tendinites peuvent survenir dès les deux premiers jours de traitement et atteindre les deux côtés. Elles surviennent surtout chez les personnes à risque : personnes âgées de plus de 65 ans, patients prenant des médicaments corticoïdes (y compris inhalés). La présence de ces facteurs augmente le risque de tendinite. Il est donc indispensable d'adapter le traitement antibiotique chez la personne âgée selon le fonctionnement de la clairance de la créatinine.
    L'apparition de signes de tendinite demande un arrêt du traitement, la mise au repos des deux tendons d'Achille par une contention appropriée ou des talonnettes et un avis en milieu spécialisé
    - Eviter l'exposition au soleil et aux rayonnements ultra-violets (UV) (lampe à bronzer, solarium...) pendant la durée du traitement et pendant les deux jours suivant l'arrêt de celui-ci, en raison du risque de photosensibilisation.
    - Les antibiotiques peuvent provoquer rarement des diarrhées sévères, persistantes et/ou sanglantes pouvant révéler une colite pseudomembraneuse. Il sera peut être nécessaire d'arrêter le traitement par ce médicament et de prendre un traitement spécifique.

    PRÉCAUTIONS D'EMPLOI
    - Insuffisance rénale,
    - Antécédents de convulsions,
    - Antécédents de myasthénie
    - Myasthénie : la lévofloxacine doit être utilisée avec prudence chez les sujets atteints de myasthénie
    - La lévofloxacine peut inhiber la croissance de Mycobacterium tuberculosis, et ainsi faussement négativer le diagnostic bactériologique de tuberculose

    CONDUITE ET UTILISATION DE MACHINES
    Certains effets indésirables peuvent diminuer la capacité de concentration et de réaction nécessaire à l'exécution de certaines tâches. Il convient d'avertir les conducteurs de véhicules et les utilisateurs de machines de ce risque potentiel

    SURDOSAGE
    Selon les études de toxicité chez l'animal, les signes les plus importants sont des symptômes du système nerveux central tels que confusion, vertiges, troubles de la conscience et crises convulsives ainsi que des réactions digestives telles que nausées et érosion des muqueuses.En cas de surdosage, un lavage gastrique doit être envisagé et un traitement symptomatique doit être mis en oeuvre. Il n'existe pas d'antidote spécifique.

    EN CAS D'OUBLI
    Le traitement doit être poursuivi normalement, sans tenir compte de la dose oubliée.

    INTERACTIONS

    ♦Interactions médicamenteuses :
    La lévofloxacine ne modifie pas la pharmacocinétique de la théophylline, de la warfarine et de la digoxine.
    Nécessitant des précautions d'emploi :
    - Didanosine (DDI) : diminution de l'absorption digestive de la lévofloxacine en raison de l'augmentation du pH gastrique (présence d'un anti-acide dans le comprimé ou la poudre de DDI). Prendre la didanosine à distance de la lévofloxacine (plus de 2 heures si possible).
    - Fer (sels), voie orale : diminution de l'absorption digestive de la lévofloxacine. Prendre les sels de fer à distance de la lévofloxacine (plus de 2 heures si possible).
    - Topiques gastro-intestinaux : sels, oxydes, hydroxydes de magnésium, d'aluminium et de calcium : diminution de l'absorption digestive de la lévofloxacine. Prendre les topiques gastro-intestinaux à distance de la lévofloxacine (plus de 4 heures si possible).
    - Zinc (sels), voie orale (décrit pour des quantités de sels de zinc supérieures à 30 mg/jour) : diminution de l'absorption digestive de la lévofloxacine. Prendre les sels de zinc à distance de la lévofloxacine (plus de 2 heures si possible).
    - Sucralfate : diminution de l'absorption digestive de la lévofloxacine. Prendre le sucralfate à distance de la lévofloxacine (plus de 2 heures si possible).
    - Anticoagulants oraux : augmentation de l'effet de l'anticoagulant oral et du risque hémorragique. Contrôle plus fréquent de l'INR. Adaptation éventuelle de la posologie de l'anticoagulant oral pendant le traitement par la lévofloxacine et après son arrêt.
    A prendre en compte :
    -Probénécide, cimétidine : diminution de la sécrétion tubulaire rénale de la lévofloxacine La coadministration avec la lévofloxacine ne doit pas avoir de conséquences chez le sujet aux fonctions rénales normales. Prendre en compte cette interaction lors d'une prescription chez le malade insuffisant rénal.

    ♦Interactions nutritionnelles :
    L'alimentation est sans conséquence clinique sur l'absorption de la lévofloxacine.

    Problèmes particuliers du déséquilibre de l'INR : De nombreux cas d'augmentation de l'activité des anticoagulants oraux ont été rapportés chez des patients recevant des antibiotiques. Le contexte infectieux ou inflammatoire marqué, l'âge et l'état général du patient apparaissent comme des facteurs de risque. Dans ces circonstances, il apparaît difficile de faire la part entre la pathologie infectieuse et son traitement dans la survenue du déséquilibre de l'INR. Cependant, certaines classes d'antibiotiques sont davantage impliquées : il s'agit notamment des fluoroquinolones, des macrolides, des cyclines, du cotrimoxazole et de certaines

    GROSSESSE et ALLAITEMENT

    GROSSESSE
    Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène. En l'absence d'effet tératogène chez l'animal, un effet malformatif dans l'espèce humaine n'est pas attendu. En effet, à ce jour, les substances responsables de malformations dans l'espèce humaine se sont révélées tératogènes chez l'animal au cours d'études bien conduites sur deux espèces. Les fluoroquinolones peuvent provoquer des lésions des cartilages articulaires de jeunes animaux (rat, chien).
    En clinique, toutefois, l'utilisation de la lévofloxacine sur des effectifs limités n'a apparemment révélé aucun effet malformatif ou foetotoxique à ce jour. Toutefois, des études complémentaires sont nécessaires pour évaluer les conséquences d'une exposition en cours de grossesse. Par ailleurs, en pédiatrie, on constate des atteintes articulaires réversibles à l'arrêt du traitement avec certaines quinolones, en cas d'administrations post-natales. En conséquence, le risque articulaire consécutif aux administrations postnatales fait déconseiller l'utilisation des fluoroquinolones pendant la grossesse.
    Cet élément ne constitue pas l'argument systématique pour conseiller une interruption de grossesse mais conduit à une attitude de prudence et à une surveillance prénatale orientée.

    ALLAITEMENT
    L'administration de ce médicament fait contre-indiquer l'allaitement, en raison du passage des fluoroquinolones dans le lait maternel et du risque articulaire.

    EFFETS INDÉSIRABLES

    Manifestations digestives et métaboliques :
    - fréquemment : nausées, diarrhée ;
    - occasionnellement : perte d'appétit, vomissements, douleurs abdominales, digestion difficile ;
    - rarement : diarrhée sanglante pouvant révéler une colite pseudo-membraneuse ;
    - très rarement : hypoglycémie notamment chez le diabétique.

    Manifestations neurologiques :
    - occasionnellement : maux de tête, vertiges, somnolence, insomnie ;
    - rarement : anomalie de la perception des sensations du toucher, tremblement, anxiété, agitation, confusion, convulsions ; - très rarement : diminution de la sensibilité cutanée, troubles visuels et auditifs, dysgueusies, hyposmie ou anosmie, hallucinations.

    Manifestations cardiaques et vasculaires :
    - rarement : tachycardie, hypotension artérielle,
    - très rarement : allongement de l'intervalle QT

    Manifestations rhumatologiques :
    - rarement : arthralgies, tendinites touchant principalement le tendon d'Achille ; elles peuvent survenir dans les deux premiers jours de traitement et atteindre les deux côtés ;
    - très rarement : rupture du tendon ; myalgie pouvant être grave chez les patients atteints de myasthénie ;
    - cas isolés de rhabdomyolyse.

    Manifestations au niveau de la peau et des muqueuses et autres réactions allergiques :
    - occasionnellement : démangeaisons, éruptions cutanées ;
    - rarement : urticaire, dyspnée;
    - très rarement : photosensibilisation, oedème de Quincke, hypotension artérielle, choc anaphylactique ;
    - cas isolés Syndrome de Stevens-Johnson, de Lyell ou érythème polymorphe.
    Ces réactions peuvent survenir dès la première prise du médicament.

    Manifestations hépatiques :
    - fréquemment : augmentation des transaminases ;
    - occasionnellement : augmentation de la bilirubine ;
    - très rarement : hépatite.

    Manifestations rénales :
    - occasionnellement : hypercréatininémie ;
    - très rarement : insuffisance rénale aiguë.

    Modifications de la formule sanguine : de fréquence variable
    (occasionnellement à quelques cas isolés), augmentation ou diminution de certaines cellules sanguines

    Autres :
    - occasionnellement : fatigue ;
    - très rarement : réactions allergiques pulmonaires.

    PHARMACODYNAMIE

    La lévofloxacine est un antibiotique de synthèse à large spectre, appartenant au groupe des fluoroquinolones. La lévofloxacine est l'énantiomère S (-), forme lévogyre du racémique ofloxacine.

    ♦ Mode d'action : comme les autres antibiotiques de la famille des fluoroquinolones, la lévofloxacine agit sur le complexe ADN-ADN-gyrase et sur la topo-somérase IV.

    ♦Spectre d'activité antibactérienne : Les concentrations critiques provisoires sont proposées ci-dessous. Elles séparent les souches sensibles des souches de sensibilité intermédiaire, et ces dernières, des résistantes : S ≤ 1 mg/l et R > 4 mg/l pour toutes les bactéries, excepté pour le pneumocoque dont les concentrations sont : S ≤ 2 mg/l et R > 4 mg/l. La prévalence de la résistance acquise peut varier en fonction de la géographie et du temps pour certaines espèces. Il est donc utile de disposer d'informations sur la prévalence de la résistance locale, surtout pour le traitement d'infections sévères. Ces données ne peuvent apporter qu'une orientation sur les probabilités de la sensibilité d'une souche bactérienne à cet antibiotique.
    Espèces sensibles :
    - Aérobies à Gram + : Staphylococcus aureus méti-S, staphylococcus coagulase négative méti-S, streptococcus, Streptococcus pneumoniae peni- S/l/R.
    - Aérobies à Gram - : Acinetobacter baumannii (50 - 75 %), Branhamella catarrhalis, Citrobacter freundii (15 - 20 %), Enterobacter cloacae (10 - 20 %), Escherichia coli1, Haemophilus influenzae, Haemophilus para-influenzae, Klebsiella oxytoca (3 - 15 %], Klebsiella pneumoniae (10-15 %), Morganella morganii, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Pseudomonas aeruginosa (20-50 %).
    - Anaérobies : fusobacterium, peptostreptococcus (10 %), Propionibacterium.
    - Autres micro-organismes : Chlamydia pneumoniae. Chlamydia psittaci. Chlamydia trachomatis, Legionella pneumophila. Mycoplasma hominis, Mycoplasma pneumoniae, Ureaplasma urealyticum.
    Espèces modérément sensibles (in vitro de sensibilité intermédiaire) :
    - Aérobies à Gram + : Enterococcus faecalis (0 - 30 %).
    - Anaérobies : Bacteroides fragilis (20 %), Prevotella.
    Espèces résistantes :
    - Aérobies à Gram + : Enterococcus faecium. Staphylococcus aureus méti-R, staphylococcus coagulase négative méti-R. Efficacité clinique démontrée pour les souches sensibles dans les indications cliniques approuvées.
    Résistance croisée :il existe une résistance croisée, in vitro, entre la lévofloxacine et les autres fluoroquinolones. Étant donné le mécanisme d'action, il n'existe pas en général de résistance croisée entre la lévofloxacine et les autres classes d'antibactériens.

    PHAPMACOCINÉTIQUE

    ♦ Sujet aux fonctions rénales normales :
    • Absorption :
    Après administration orale de 500 mg 1 fois par jour, les pics plasmatiques moyens à J1 et à l'état d'équilibre sont respectivement de 5,2 mg/l et de 5,7 mg/l à 1,1 heure.
    Après administration orale de 500 mg 2 fois par jour, les pics plasmatiques moyens à J1 et à l'état d'équilibre sont respectivement de 5,2 mg/l et de 7,8 mg/l à 1,1 heure.
    Après administration orale de 500 mg 1 fois par jour et de 500 mg 2 fois par jour, les concentrations minimales sont respectivement de 0,51 mg/l et de 2,97 mg/l à l'état d'équilibre. La biodisponibilité absolue est d'environ 100 %. La lévofloxacine suit une pharmacocinétique linéaire pour les doses allant de 50 à 600 mg. La prise d'aliments a peu d'effets sur l'absorption de la lévofloxacine (non cliniquement décelable).
    • Distribution plasmatique :
    Le taux de liaison aux protéines plasmatiques est de 30 à 40 % pour la lévofloxacine. L'administration répétée de 500 mg une fois par jour entraîne une très faible accumulation plasmatique du produit. Pour des doses supérieures à 500 mg deux fois par jour, il existe une accumulation faible mais prévisible. L'état d'équilibre est atteint en trois jours.
    • Pénétration dans les tissus et les liquides de l'organisme :
    - Pénétration dans la muqueuse bronchique, le film épithélial alvéolaire : après administration de 500 mg per os, la lévofíoxacine pénètre rapidement dans la muqueuse bronchique et le film épithélial alvéolaire avec respectivement des concentrations maximales de 8,3 μg/g et de 10,8 μg/g et des rapports de pénétration muqueuse bronchique/sérum et film épithélial alvéolaire/sérum respectivement de 0,9 à 1,8 et de 0,8 à 3.
    - Pénétration dans le parenchyme pulmonaire : la lévofloxacine pénètre rapidement dans le parenchyme pulmonaire. Après administration de 500 mg per os, les concentrations maximales sont de 11,3 μg/g et sont atteintes entre 4 et 6 heures, avec des rapports poumons/plasma allant de 2 à 5. Les concentrations pulmonaires sont constamment supérieures aux concentrations plasmatiques.
    - Pénétration dans le liquide interstitiel : la lévofloxacine pénètre rapidement dans le liquide interstitiel. Les concentrations maximales obtenues 2 à 4 heures après l'administration pendant 3 jours de 500 mg une à deux fois par jour sont respectivement de 4,0 μg/ml et de 6,7 μg/ml avec un rapport liquide interstitiel/plasma d'environ
    - Pénétration dans le tissu prostatique : après administration de 500 mg une fois par jour pendant 3 jours, les moyennes des concentrations obtenues 2, 6 et 24 heures après la prise sont respectivement de 8,7 μg/g ± 4,3, 8,2 μg/g ± 3,4 et 2,0 μg/g ± 1,6 avec un rapport prostate/plasma de 1,84.
    • Métabolisme :
    La lévofloxacine est très peu métabolisée, ses métabolites étant la déméthyl-lévofloxacine et la lévofloxacine N-oxyde. Ces métabolites représentent moins de 5 % de la dose excrétée dans l'urine. La lévofíoxacine est stéréochimiquement stable et ne subit pas d'inversion chirale.
     Élimination :
    Après administration orale et intraveineuse, la demi-vie d'élimination de la lévofloxacine est de 6 à 8 heures environ. Son excrétion est essentiellement rénale (> 85 % de la dose administrée). Il n'existe pas de différences majeures entre la pharmacocinétique de la lévofloxacine après administration intraveineuse ou orale.
    Insuffisant rénal :
    L'insuffisance rénale modifie la pharmacocinétique de la lévofloxacine. Lorsque la fonction rénale diminue, l'élimination et la clairance rénale (Clr) de la lévofloxacine diminuent et les demi-vies apparentes d'élimination augmentent. Clr (ml/min) < 20 20-40 50-80 Clr (ml/min) 13 26 57 t _ (heure) 35 27 9

    ♦ Sujet âgé :
    Il n'existe pas de différence majeure entre la cinétique de la lévofloxacine chez le sujet jeune et chez le sujet âgé, à l'exception des différences liées à la clairance de la créatinine.

    SÉCURITÉ PRÉCLINIQUE

    • Toxicité aiguë :
    Les doses létales 50 (DL50) observées chez la souris et le rat après administration orale de lévofloxacine se situent entre 1500 et 2000 mg/kg. L'administration de 500 mg/kg par voie orale chez le singe a induit très peu d'effets, en dehors de vomissements.
    • Toxicité chronique :
    Des études de un et six mois ont été réalisées par gavage chez le rat et le singe. Les «doses sans effets toxiques», observées dans les études de six mois, sont respective¬ment chez le rat et le singe de 20 et de 62,5 mg/kg/jour.
    • Effets sur la reproduction :
    Administrée durant la phase sensible de l'embryogenèse, la lévofloxacine administrée chez le rat par voie orale à la dose de 810 mg/kg/jour ou par voie IV de 160 mg/kg/jour n'a provoqué aucun effet tératogène visible. De même, aucun effet malformatif n'a été rapporté chez le lapin après administration par voie orale de 50 mg/kg/jour ou par voie IV de 25 mg/kg/jour. Aucun effet sur la fertilité et la reproduction n'a été observé chez le rat après administration avant fécondation de 360 mg/kg/jour par voie orale ou de 100 mg/kg/jour par voie IV.
    • Génotoxicité :
    In vitro, la lévofloxacine n'a pas manifesté d'effet mutagène sur des cellules procaryotes ou eucaryotes. Par contre, elle a induit des aberrations chromosomiques en l'absence d'activation métabolique, à partir de la concentration de 100 μg/ml, chez des cellules pulmonaires de hamster chinois. Les essais in vivo (micronucleus, échange de chromatides soeurs, synthèse non programmée d'ADN, dominant létal) n'ont mis en évidence aucun pouvoir génotoxique.
    • Phototoxicité, photomutagenèse :
    Des études sur la souris ont montré une activité phototoxique seulement avec des doses très élevées de lévofloxacine administrée par voies orale ou intraveineuse. Dans un essai de photomutagénicité, la lévofloxacine n'a montré aucun pouvoir génotoxique.
    • Pouvoir carcinogène, photocarcinogenèse :
    Aucune potentialité carcinogène n'a été rapportée chez le rat après administration orale (produit mélangé à la nourriture) d'une dose de 100 mg/kg/jour. Aucun pouvoir photocarcinogène n'a été observé lors d'un essai chez la souris.
    • Toxicité articulaire :
    Comme avec la plupart des fluoroquinolones, des atteintes du cartilage articulaire ont été signalées chez le rat et le chien, particulièrement chez de jeunes animaux.



    Voir aussi:

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