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LUMIGAN

    ALLERGAN
    LUMIGAN

    Bimatoprost.

    IDENTIFICATION DU MEDICAMENT

    FORMES ET PRÉSENTATIONS

    LUMIGAN® 0,3 mg/ml, collyre en solution.

    COMPOSITION

    Pour 1 ml: Un ml de solution contient 0,3 mg de bimatoprost. Excipient: chlorure de benzalkonium 0,05 mg/ ml, Chlorure de sodium, Phosphate disodique heptahydraté, Acide citrique monohydraté, Acide chlorhydrique ou hydroxyde de sodium (pour ajuster le pH), Eau purifiée.

    CLASSE PHAMACOTHERAPEUTIQUE

    Autres préparations anti- glaucomateuses ; Code ATC : S01EE03.

    INDICATIONS

     Réduction de la pression intraoculaire élevée chez les patients adultes atteints de glaucome chronique à angle ouvert ou d'hypertonie intraoculaire (en monothérapie ou en association aux bêta-bloquants).

    POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION

    La posologie recommandée est d'une goutte dans l'oeil ou les yeux atteints une fois par jour, administrée le soir.

    La dose ne doit pas dépasser une instillation par jour, un usage plus fréquent pouvant diminuer l'effet réducteur de la pression intraoculaire. En cas d'utilisation concomitante de plusieurs médicaments ophtalmiques à usage local, chacun doit être administré à un intervalle d'au moins 5 minutes. • Utilisation chez les enfants et les adolescents (moins de 18 ans) : L'utilisation de LUMIGAN n'est pas recommandée chez les enfants de moins de 18 ans, en raison du manque de données de sécurité et d'efficacité. • Utilisation en cas d'insuffisance hépatique ou rénale: LUMIGAN n'a pas été étudié chez les malades atteints d'insuffisance rénale ou d'insuffisance hépatique modérée à sévère. En conséquence, il doit être utilisé avec précaution chez ces patients. Chez les patients ayant un antécédent de maladie hépatique mineure ou des taux de base anormaux d'alamine aminotransférase (ALAT), d'aspartate aminotransférase (ASAT) et/ou de bilirubine, LUMIGAN n'a montré aucun effet secondaire sur la fonction hépatique sur 24 mois.

    CONTRE-INDICATIONS

    Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients.

    MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI

    Avant le début du traitement, les patients doivent être informés que LUMIGAN est susceptible d'entraîner une croissance des cils, un assombrissement de la peau de la paupière et une augmentation de la pigmentation de l'iris, comme il a pu l'être observé au cours des études chez les patients traités par LUMIGAN. Certains de ces changements peuvent être définitifs et peuvent entraîner des différences d'apparence entre les yeux si un seul oeil est traité. Le changement de pigmentation de l'iris se produit lentement et peut ne pas être décelable avant plusieurs mois ou plusieurs années. Au bout de 12 mois, l'Incidence était de 1,5 % et n'a pas augmenté pendant les 3 années de traitement. On a constaté que la pigmentation des tissus périorbitaux était réversible chez certains patients.
    LUMIGAN contient un conservateur, le chlorure de benzalkonium, qui peut être absorbé par les lentilles de contact souples. Les lentilles de contact doivent être retirées avant l'instillation et peuvent être remises 15 minutes après l'administration. Il a été rapporté que le chlorure de benzalko- nium, utilisé communément comme conservateur dans les collyres, peut causer des kératites ponctuées superficielles et/ou une kératopathie ulcérative toxique. Comme LUMIGAN contient du chlorure de benzalkonium, une surveillance est nécessaire pour un traitement répété ou prolongé chez les patients présentant une sécheresse oculaire ou une atteinte cornéenne.
    LUMIGAN n'a pas été étudié chez les malades souffrant d'insuffisance respiratoire et doit donc être utilisé avec précaution chez ces patients. Dans les études cliniques, aucun effet indésirable respiratoire n'a été observé chez les malades présentant des antécédents d'insuffisance respiratoire.
    LUMIGAN n'a pas été étudié chez les patients présentant un bloc cardiaque plus sévère qu'un bloc de premier degré ou une insuffisance cardiaque congestive non contrôlée.
    LUMIGAN n'a pas été étudié chez les patients présentant une inflammation oculaire, une néovascularisation inflammatoire, un glaucome à angle fermé, un glaucome congénital ou un glaucome à angle étroit. De rares cas d'oedème maculaire cystoïde ont été rapportés (>1/1 000 à <1/100) après traitement avec LUMIGAN.
    LUMIGAN doit donc être utilisé avec précaution chez les patients présentant un facteur de risque connu d'oedème maculaire (ex. patients aphaques, pseudophaques avec rupture capsulaire postérieure).

    CONDUITE ET UTILISATION DE MACHINES

    LUMIGAN a une influence négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Comme tout traitement ophtalmique, si une vision trouble transitoire se produit après l'instillation, le patient doit attendre que sa vision redevienne normale avant de conduire ou d'utiliser des machines.

    INTERACTIONS

    Aucune étude d'interaction n'a été réalisée.
    Aucune interaction n'est attendue chez l'homme, car les concentrations systémiques de bimatoprost sont extrêmement faibles (moins de 0,2 ng/ml) après administration par voie ophtalmique. Le bimatoprost est transformé par différentes voies métaboliques mais aucun effet sur les enzymes impliqués dans le métabolisme hépatique n'a été observé dans les études précliniques.
    Dans les études cliniques, LUMIGAN a été utilisé simultanément avec plusieurs bêta-bloquants à usage ophtalmique sans mise en évidence d'interactions. En dehors des bêta-bloquants à usage local, l'association de LUMIGAN avec d'autres agents antiglaucomateux n'a pas été étudiée dans le traitement du glaucome.

    GROSSESSE et ALLAITEMENT

    GROSSESSE

    Il n'existe pas de données pertinentes sur l'utilisation du bimatoprost chez la femme enceinte. Les études menées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction à des doses materno- toxiques élevées (voir Données de sécurité précliniques). LUMIGAN ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf en cas d'absolue nécessité

    ALLAITEMENT

    On ne sait pas si le bimatoprost est excrété dans le lait maternel. Des essais sur des animaux ont mis en évidence un passage du bimatoprost dans le lait. Ainsi, on ne peut exclure un risque pour l'enfant allaité. La décision soit d'interrompre l'allaitement, soit de continuer ou de renoncer au traitement par LUMIGAN, doit donc être prise en appréciant d'une part, le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant et d'autre part, le bénéfice du traitement pour la femme.

    EFFETS INDÉSIRABLES

    Dans les études cliniques, plus de 1 800 patients ont été traités par LUMIGAN, En regroupant les données des études cliniques de phase III de LUMIGAN en monothérapie ou en association, les événements indésirables liés au traitement les plus fréquents étaient: croissance des cils jusqu'à 45 % la première année avec une incidence de nouveaux cas réduite à 7 % à 2 ans et 2 % à 3 ans, hyperhémie conjonctivale (la plupart du temps minime à légère et considérée comme étant de nature non inflammatoire jusqu'à 44 % des patients la première année avec une incidence de nouveaux cas réduite à 13 % à 2 ans et 12 % à 3 ans et prurit oculaire jusqu'à 14 % des patients lai première année avec une incidence de nouveaux cas réduite à 3 % à 2 ans et 0 % à 31 ans. Moins de 9 % des patients ont dû arrêter le traitement en raison d'un événement: indésirable la première année, avec une incidence d'arrêts supplémentaires de 3 % la deuxième et la troisième année.

    Les effets indésirables décrits ci-dessous, d'imputabilité probable ou certaine, ont été rapportés pendant les essais cliniques sur le LUMIGAN. La plupart étaient oculaires, d'intensité légère à modérée et aucun n'était grave. 
    Les effets indésirables très fréquents (>1/10) ; fréquents (>1/100 à <1/10) ; peu fréquents (>1/1 000 à <1/100) ; rares (>1/10 000 à <1/1 000) ; très rares (<1/10 000) et inconnus (qui ne peuvent pas être évalués sur la base des données disponibles) sont présentés conformément aux Classes de Systèmes d'organes. Au sein de chaque fréquence de groupe, les effets indésirables sont présentés dans l'ordre décroissant de gravité.
    - Troubles du système nerveux: Fréquents : céphalées. Peu fréquents : sensations de vertige.
    - Troubles oculaires: Tres fréquents: hyperhémie conjonctivale, prurit oculaire, croissance des cils. Fréquents : kératite ponctuée superficielle, érosion de la cornée, brûlure oculaire, irritation oculaire, conjonctivite allergique, blépharite, baisse de l'acuité visuelle, asthénopie, oedème conjonctival, sensation de corps étranger, sécheresse oculaire, douleur oculaire, photophobie, larmoiements, écoulement oculaire, trouble visuel, augmentation de la pigmentation de l'iris, assombrissement des cils. Peu fréquents: hémorragie rétinienne, uvéite, oedème maculaire cystoïde, iritis, blépharospasme, rétraction de la paupière. Non renseignés : enophtalmie.
    - Troubles vasculaires: Fréquents: hypertension.
    - Troubles gastro-intestinaux: Peu fréquents : nausées.
    - Troubles dermatologiques et des tissus sous-cutanés: Fréquents: érythème de la paupière, prurit de la paupière, pigmentation des tissus périoculaires. Peu fréquents: oedème de la paupière, hirsutisme.
    - Troubles généraux et anomalies au site d'administration: Peu fréquents: asthénie. 

    -Effets sur les constantes biologiques: Fréquents: anomalies des tests de l'exploration fonctionnelle hépatique.

    SURDOSAGE

    Aucun cas de surdosage n'a été rapporté : ces incidents ont peu de chance de se produire lors d'une instillation oculaire. 
    En cas de surdosage, un traitement symptomatique et de soutien doit être mis en place. Si LUMIGAN est ingéré accidentellement, les informations suivantes peuvent être utiles: dans les études par voie orale de deux semaines menées chez des rats et des souris, des doses allant jusqu'à 100 mg/kg/jour n'ont entraîné aucune toxicité. Cette dose exprimée en mg/m2 est 70 fois supérieure à la dose correspondant à l'ingestion accidentelle d'un flacon de LUMIGAN par un enfant de 10 kg.

    PHARMACODYNAMIE

    Mécanisme d'action : bimatoprost réduit la pression intraoculalre chez l'homme en augmentant l'écoulement de l'humeur aqueuse par le trabeculum et en améliorant l'écoulement uvéo-scléral. La réduction de la pression intraoculaire commence environ 4 heures après la première administration et l'effet maximum est obtenu en 8 à 12 heures environ. L'action persiste pendant au moins 24 heures. Le bimatoprost est un agent hypotenseur oculaire puissant. C'est un prostamide synthétique, structurellement apparenté à la prostaglandine F2α (PGF2α) qui n'agit pas par l'intermédiaire de récepteurs aux prostaglandines connus. 
    Le bimatoprost reproduit : de façon sélective les effets de nouvelles substances biosynthétiques récemment découvertes et appelées prostamides. Cependant, la structure des récepteurs aux prostamides n'a pas encore été identifiée. Lors des 12 mois de traitement en monothérapie chez des adultes, versus timolol, le matin (à 8h00), la variation moyenne de la pression intraoculaire par rapport à la valeur à l'inclusion était comprise entre -7,9 et 8,8 mmHg. Lors de chaque visite, les valeurs moyennes de la PIO diurne sur les douze mois de la période de suivi n'ont pas varié de plus de 1,3 mmHg tout au long de la journée et n'ont jamais dépassé 18,0 mmHg. Lors d'une étude clinique sur 6 mois, versus latanoprost, la baisse moyenne de la PIO matinale (allant de -7,6 à -8,2 mmHg pour le bimatoprost versus -6,0 à -7,2 mmHg pour le latanoprost) était statistiquement supérieure à toutes les visites de l'étude. L'hyperhémie conjonctivale, la croissance des cils et le prurit oculaire étaient statistiquement plus fréquents avec le bimatoprost qu'avec le latanoprost, cependant, le nombre d'arrêts de traitement dus à ces événements indésirables était très bas et sans différence statistiquement significative.
    Comparativement au traitement par bêta-bloquant seul, le traitement associant le bimatoprost au bêta-bloquant réduit de -6,5 à 8,1 mmHg la pression intraoculaire moyenne du matin (8h00). Il existe peu de données disponibles chez les patients présentant un glaucome pseudo-exfoliatif et un glaucome pigmentaire à angle ouvert, ainsi que chez les patients présentant un glaucome chronique à angle fermé ayant subi une iridotomie.
    Aucun effet cliniquement significatif n'a été observé sur la fréquence cardiaque et sur la pression artérielle dans les études cliniques.

    PHARMACOCINETIQUE

    Le bimatoprost pénètre bien dans la cornée et la sclère humaine in vitro. Après administration par voie ophtalmique, l'exposition systémique au bimatoprost est très faible.
    Aucune accumulation n'est observée après administration répétée. Après administration répétée pendant deux semaines, d'une goutte par jour de bimatoprost 0,03 % dans les deux yeux, le pic plasmatique est obtenu 10 minutes après la dernière instillation. Les concentrations plasmatiques circulantes deviennent inférieures à la limite de détection (0,025 ng/ml) au bout de 1 h30 environ. Les valeurs moyennes de la Cmax et de l'ASC0-24h (Aire Sous Courbe) étaient comparables au 7ème jour et au 14ème jour (environ 0,08 ng/ml et 0,09 ng • h/ml) indiquant qu'une concentration stable de bimatoprost est atteinte au bout de la première semaine de traitement. Le bimatoprost diffuse modérément vers le compartiment extra- vasculaire. Chez l'homme, le volume de distribution systémique à l'état d'équilibre est de 0,67 l/kg. Au niveau sanguin, le bimatoprost est retrouvé principalement dans le plasma sous firme liée aux protéines circulantes (environ 88 %). 
    Au niveau plasmatique, le bimatoprost est faiblement métabolisé. 
    La forme inchangée représente l'entité circulante majoritaire. Le bimatoprost subit une métabolisation par voie oxydative (N déséthylation et glucuronidation) aboutissant à la formation de divers métabolites. Le bimatoprost est principalement éliminé par excrétion rénale. Jusqu'à 67 % d'une dose administrée en intraveineuse à des volontaires adultes sains est éliminée dans l'urine et 25 % est excrétée dans les fèces. La demi-vie d'élimination déterminée après administration intraveineuse est d'environ 45 minutes; la clairance sanguine totale est de 1,5 l/h/kg.
    Caractéristiques chez les patients âgés : Lors de l'administration au rythme de 2 instillations par jour, l'exposition systémique au bimatoprost observée chez le sujet âgé de plus de 65 ans (ASC0-24h : 0,0634 ng•h/ml) est nettement supérieure à celle observée chez l'adulte jeune (ASC0-24h : 0,0218 ng•h/ml). Toutefois, en raison du faible passage systémique par voie oculaire, cette exposition systémique au bimatoprost reste faible dans les deux groupes et donc sans conséquences cliniques. Compte tenu de l'absence d'accumulation du bimatoprost dans le sang, le profil de sécurité serait comparable chez les patients âgés et les patients jeunes. 

    DONNÉES DE SÉCURITÉ PRÉCLINIQUES:

    Les effets observés chez l'animal à des expositions largement supérieures à l'exposition maximale chez l'homme n'ont que peu de signification clinique.
    Chez le singe, l'administration quotidienne par voie ophtalmique de bimatoprost à des concentrations > 0,03 %, pendant un an a entraîné une augmentation de la pigmentation de l'iris et des modifications péri-oculaires réversibles, dose dépendantes, caractérisées par une proéminence des culs de sac supérieurs ou inférieurs et un élargissement de la fente palpébrale. Le processus d'augmentation de la pigmentation de l'iris est dû à une grande stimulation de la production de mélanine dans les mélanocytes et non à une augmentation du nombre de mélanocytes. Il n'a pas été observé de modification fonctionnelle ou microscopique liée à ces effets péri-oculaires. Le mécanisme à l'origine de ces effets peri-oculaires est inconnu.
    Le bimatoprost ne s'est pas révélé mutagène ou cancérogène dans les études in vitro et in vivo. Le bimatoprost n'a pas eu d'incidence sur la fertilité des rats pour des doses allant jusqu'à 0,6 mg/kg/jour (environ 103 fois supérieures à l'exposition humaine). Dans des études portant sur le développement de l'embryon et du foetus chez des souris et des rates gravides, on a observé des avortements, mais pas d'effets sur le développement, à des doses au moins 860 ou 1 700 fois supérieures aux doses administrées chez l'homme. Ces doses représentaient, respectivement chez la souris et chez la rate, une exposition systémique au moins 33 fois ou 97 fois supérieures à l'exposition chez l'homme. Dans des études périnatales ou postnatales chez les rats, la toxicité maternelle a entraîné une diminution du temps de gestation, une mort foetale et une diminution du poids chez les petits de femelles ayant reçu une dose > 0,3 mg/kg/jour (au moins 41 fois supérieure à l'exposition humaine).
    Les fonctions neuro-comportementales des petits n'ont pas été affectées.



    Voir aussi:

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