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ENDOXAN

    Baxter
    ENDOXAN  

    Cyclophosphamide monohydraté

    IDENTIFICATION DU MEDICAMENT

    FORMES ET PRÉSENTATIONS

    Endoxan® 200 mg/500 mg/1 g, flacon pour injection
    Poudre pour solution injectable i.v.
    - Flacons pour injection 200 mg: 1 et 10
    - Flacons pour injection 500 mg: 1
    - Flacons pour injection 1 g: 1
    Endoxan®
    Comprimé enrobé, voie orale: 50, 200, 500, 1.000

    COMPOSITION
    Endoxan® 200 mg
    1 flacon de 200 mg d'Endoxan® contient:
    213,8 mg de cyclophosphamide monohydraté (correspondant à 200 mg de cyclophosphamide anhydre) comme principe actif
    Endoxan® 500 mg
    1 flacon de 500 mg d'Endoxan® contient:
    534,5 mg de cyclophosphamide monohydraté (correspondant à 500 mg de cyclophosphamide anhydre) comme principe actif
    Endoxan® 1 g
    1 flacon de 1 g d'Endoxan® contient:
    1.069 g de cyclophosphamide monohydraté (correspondant à 1 g de cyclophosphamide anhydre) comme principe actif
    Endoxan®
    1 comprimé enrobé d'Endoxan® contient :
    53,5 mg de cyclophosphamide monohydraté (correspondant à 50 mg de cyclophosphamide anhydre) comme
    principe actif
    Excipients :
    Carbonate de calcium, hydrogéno-phosphate de calcium, carmellose sodique, gélatine, glycérol, lactose, amidon de maïs, stéarate de magnésium, macrogol, cire de glycol minéral, polysorbate, polyvidone, saccharose, dioxyde de silicium, talc, dioxyde de titane.

    CLASSE PHAMACOTHERAPEUTIQUE

    INDICATIONS

    Monothérapie ou polychimiothérapie pour traiter les pathologies suivantes :
     Leucémies
    Leucémies lymphocytaires et myélogène aiguës et chroniques ;
     Lymphomes malins
    Lymphomes hodgkiniens et non hodgkiniens, myélomes plasmocytaires
     Tumeurs malignes solides, métastasées et non métastasées
    Carcinomes ovariens, testiculaires, mammaires, carcinomes bronchiques microcellulaires, neuroblastomes, sarcome d'Ewing.
     Maladies autoimmunes évolutives
    Par ex. l'arthrite rhumatoïde, le psoriasis arthropathique, les lupus érythémateux disséminés, la sclérodermie, les vascularites systemiques (par ex. avec syndrome néphrotique), certaines formes de glomérulonéphrite (par ex. avec syndrome néphrotique), la myasthénie grave, les anémies hémolytiques autoimmunes, la maladie des agglutinines froides.
     Traitement immunodépresseur accompagnant les greffes d'organes

    POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION

    POSOLOGIE
    La posologie doit toujours être individuelle.
    La posologie suivante est recommandée :
    • Endoxan® 200 mg, 500 mg. 1 g, flacons pour injections : 
    - En traitement continu, chez l'adulte et l'enfant, de 3 à 6 mg/kg de poids corporel/jour (correspondant à 120 - 240 mg/m2 de surface corporelle)
    - En traitement intermittent, de 10 à 15 mg/kg de poids corporel (correspondant à 400 - 600 mg/m2 de surface corporelle), administrés à intervalles de 2 à 5 jours.
    - En traitement intermittent à forte dose, p. ex. de 20 - 40 mg/kg de poids corporel (correspondant à 800 -1600 mg/m2 de surface corporelle) ou à des doses plus élevées (par ex. conditionnement du patient avant une transplantation de moelle osseuse), administrés à intervalles de 21 à 28 jours.
    Pour la préparation de la solution injectable, il faut ajouter la quantité respective de saline physiologique à la substance sèche:

    Flacon d'Endoxan

     

    200 mg

     

    500 mg

     

    1 g
     
    Poudre sèche

    Correspondant à
    Cyclophosphamide, anhydre
     

    213,8 mg
    200 mg

     

    534,5 mg
    500 mg

     

    1069,0 mg
    1 g

     

    saline physiologique

     

    10 ml

     

     25 ml

     

    50 ml
     

    • Comprimés enrobés d'Endoxan®
    En traitement chronique, des posologies de 1 à 4 comprimés par jour (50 - 200 mg) sont utilisées; si nécessaire la dose peut être augmentée.
    Ces recommandations posologiques s'appliquent en premier lieu à un traitement en monothérapie avec les cyclo-phosphamides.
    En association avec d'autres cytostatiques de toxicité semblable, il pourra être nécessaire de réduire la dose ou d'allonger l'intervalle entre 2 cycles.
    Réductions recommandées de la dose en cas de myélosuppression

    Taux de leucocytes [µl]

     

    Taux de plaquettes [µl]

     

    Dosage
     
     > 4000

     

     > 100 000

     

    100 % de la dose prévue
     
     4000 - 2500

     

     100 000 à 50 000

     

    50 % de la dose prévue
     
     < 2500

     

     < 50 000

     

    Report jusqu'à normalisation ou prise d'une décision spécifique
     

    Adaptation recommandée de la dose en cas d'insuffisance hépatique ou rénale
    Une insuffisance hépatique ou rénale grave nécessite une réduction de dose. En présence d'un taux sérique de bilirubine compris entre 3,1 et 5 mg/100 ml, il est recommandé de réduire la dose de 25 %. En présence d'un taux de filtration glomérulaire inférieur à 10 ml/minute, il est recommandé de réduire la dose de 50 %. Le cyclophosphamide est dialysable.

    MODE D'ADMINISTRATION

    • Endoxan® 200 mg, 500 mg. 1 g, flacons pour injections
    Cette solution est destinée à une administration par voie intraveineuse, qui se fait de préférence par perfusion. Pour effectuer une perfusion intraveineuse courte, on ajoute la solution d'Endoxan® ainsi préparée à une solution de Ringer ou de saline ou à une solution glucosée à un volume total de, p. ex., 500 ml.
    La perfusion dure de 30 minutes à 2 heures, selon le volume.
    La durée du traitement et/ou les intervalles entre les cycles dépendent de l'indication thérapeutique, le programme de polychimiothérapie appliqué, de l'état du patient, des paramètres biologiques et du retour à un tableau hématologique normal.
    Il est recommandé d'assurer une hydratation suffisante et d'administrer de l'Uroprotector® Uromitexan®.

    • Endoxan® comprimés enrobés
    Il est recommandé de prendre les comprimés d'Endoxan® le matin en buvant suffisamment de liquide, pendant ou juste après la prise. Il est important de veiller à ce que les mictions soient régulières et complètes.

    La durée de traitement et/ou les intervalles entre les cycles dépendent de l'indication thérapeutique, le programme de polychimiothérapie appliqué, de l'état général du patient, des paramètres biologiques et du retour à un tableau hématologique normal.

    CONTRE-INDICATIONS

    - Hypersensibilité connue au cyclophosphamide
    - Insuffisance médullaire sévère (en particulier chez les patients pré-traités par des cytostatiques et/ou par radiothérapie)
    - Cystite
    - Obstruction des voies urinaires
    - Infections actives
    - Utilisation pendant la grossesse et l'allaitement

    MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI

    MISES EN GARDE
    Avant de commencer le traitement, il faut corriger ou supprimer les obstructions des voies urinaires, les cystites, ainsi que les infections et les troubles électrolytiques

    PRÉCAUTIONS D'EMPLOI
    - Comme tout traitement cytostatique, il faut de manière générale utiliser ce médicament avec prudence chez les patients affaiblis ou âgés, ainsi qu'en cas de pré-traitement par radiothérapie.
    - La prudence s'impose également chez les patients présentant une défense immunitaire affaiblie, p. ex. les diabétiques, les insuffisants rénaux et hépatiques chroniques.
    - Si une cystite hémorragique avec hématuries microscopiques ou macroscopiques survient durant le traitement, il faut interrompre la thérapie jusqu'à normalisation.
    - Pendant le traitement, les leucocytes doivent être surveillés de façon régulière: tous les 5 à 7 jours en début de traitement, et tous les deux jours en présence de valeurs inférieures à 3000 par mm3. Des contrôles quotidiens peuvent être nécessaires dans certains cas. Lors de traitements prolongés, une surveillance tous les 15 jours suffit en général. Si des signes de myélosuppression apparaissent, il est également conseillé de contrôler le compte de plaquettes et des hématies. Le contrôle des sédiments urinaires est nécessaire à intervalles réguliers pour détecter la présence d'hématies.

    Incompatibilités
    Les solutions contenant de l'alcool benzylique peuvent réduire la stabilité du cyclophosphamide.

    CONDUITE ET UTILISATION DE MACHINES
    Chez les patients traités au cyclophosphamide, en raison d'effets secondaires tels que des nausées, vomissements qui peuvent entraîner une insuffisance circulatoire.

    SPORTIFS

    SURDOSAGE
    Puisqu'il n'existe pas d'antidote spécifique du cyclophosphamide, il faut faire preuve d'une grande prudence à chaque administration. Le cyclophosphamide est dialysable. Pour traiter le surdosage et/ou l'intoxication suicidaire ou accidentel, il est indiqué de pratiquer rapidement une hémodialyse. A partir de la concentration du cyclophosphamide non métabolisé dans le dialysat, il a été calculé une clairance de dialyse de 78 ml/min.
    Un second groupe d'études a trouvé une clairance de 194 ml/min. Après six heures de dialyse, le dialysat contenait 72 % de la dose de cyclophosphamide administrée.
    En cas de surdosage, il faut s'attendre entre autres à une myélosuppression, en particulier une leucocytopénie. La sévérité et la durée de la myélosuppression dépendent du degré de surdosage. Il est nécessaire de surveiller de très près le patient ainsi que son hémogramme. En cas de neutropénie, un traitement anti-infectieux prophylactique doit être administré et inclure, en cas d'infections, des antibiotiques appropriés. En présence d'une thrombocytopénie, un traitement transfusionnel plaquettaire sera instauré en fonction du contexte. Afin d'éviter l'apparition d'une urotoxicité, un traitement prophylactique par Uromitexan® (Mesna) doit être entreprise impérativement.
    Remarque :
    En cas d'injection paraveineuse accidentelle d'une solution de cyclophosphamide, il n'y a généralement pas de risque d'atteinte tissulaire en raison de l'absence d'activation hépatique du cyclophosphamide.
    Toutefois, si une extravasation survient, il faut arrêter immédiatement l'injection, aspirer le liquide par l'aiguille en place, irriguer la zone avec de la solution saline et immobiliser l'extrémité.

    INTERACTIONS

    - Les effets hypoglycémiants des sulfonyle-urées peuvent être renforcés, de même que les effets myélosuppresseurs par la prise simultanée d'allopurinol ou d'hydrochlorothiazide.
    - En cas de traitements antérieurs ou simultanés avec du phénobarbital, de la phénytoïne, des benzodiazépines ou de l'hydrate de chloral, une induction des enzymes hépatiques microsomales est possible.
    - En raison des effets immunodépresseurs du cyclophosphamide, il faut s'attendre à une diminution de la réponse à tout vaccin, et en cas de vaccins vivants atténués, une infection vaccinale est possible.
    - La prise simultanée de décontractants musculaires dépolarisants (par ex. de l'halogénure de succinylcholine) peut
    induire une diminution de la concentration des pseudocholinestérases, entraînant une apnée prolongée.
    - La prise simultanée de chloramphénicol rallonge la demi-vie du cyclophosphamide et retarde son métabolisme.
    - Les anthracyclines et la pentostatine peuvent amplifier la cardiotoxicité potentielle du cyclophosphamide. Une
    augmentation de la cardiotoxicité peut également apparaître après irradiation préalable de l'aire cardiaque.
    - La prise simultanée d'indométacine doit se faire avec une extrême prudence car un cas isolé d'intoxication hydrique
    aiguë a été observé.
    - D'une manière générale, le traitement au cyclophosphamide doit s'accompagner d'une cessation de la consommation de boissons alcoolisées.
    - En raison d'une substance particulière contenue dans les pamplemousses pouvant entraîner une réduction de l'activation du cyclophosphamide, donc une moindre efficacité, il faudra éviter de consommer des pamplemousses et du jus de pamplemousse.

    GROSSESSE et ALLAITEMENT

    Chez la femme et l'homme, le cyclophosphamide peut entraîner des anomalies génotypiques. En cas d'indication vitale pendant le premier trimestre de grossesse, une interruption de grossesse peut avoir lieu.
    Après les trois premiers mois de grossesse, si la thérapie ne peut être retardée et si la patiente veut poursuivre sa grossesse, la chimiothérapie peut être pratiquée après lui avoir expliqué les risques d'effets tératogènes possibles bien que limités encourus par l'enfant.
    Pendant le traitement, les femmes doivent se prémunir de toute grossesse.
    Comme le cyclophosphamide passe dans le lait maternel, les femmes ne doivent pas allaiter pendant leur traitement.
    II est recommandé aux hommes à être soignés à l'Endoxan® de demander conseil sur la possibilité de conservation
    de leur sperme avant de commencer la chimiothérapie.
    Une fois la chimiothérapie terminée chez les patients des deux sexes, la durée de la contraception dépend du pronostic de la maladie primaire et du désir des parents d'avoir un enfant.

    EFFETS INDÉSIRABLES

     Sang et moelle osseuse :
    Différents degrés de myélosuppression en fonction de la dose peuvent survenir impliquant une leucocytopénie, une thrombocytopénie et une anémie. Risque fréquent de leucocytopénie avec et sans fièvre avec risque d'infections secondaires (pouvant mettre en danger le pronostic vital), et de thrombocytopénie avec risque accru d'hémorragie. En général, les taux de leucocytes et thrombocytes sont au plus bas pendant la première et deuxième semaine de traitement; ces effets sont généralement réversibles au bout de trois à quatre semaines. Une anémie ne se développe généralement qu'au bout de plusieurs cycles de traitement. Chez les patients traités antérieurement par la chimio- ou la radiothérapie, et chez les patients présentant une insuffisance rénale, il faut s'attendre à une sévérité accrue de la myélosuppression.

     Effets secondaires gastro-intestinaux :
    Les effets secondaires gastro-intestinaux tels que les nausées et vomissements dépendent de la dose. Des formes modérées à sévères surviennent dans environ la moitié des cas.
    Manifestations plus rares: anorexie, diarrhées, constipation, mucites allant de la stomatite à l'ulcération. Dans des cas isolés, on relève des colites hémorragiques.

     Tractus rénal et urinaire efférent:
    Les métabolites du cyclophosphamide provoquent, une fois excrétés dans l'urine, des modifications des voies urinaires efférentes et en particulier de la vessie. Une cystite hémorragique, une microhématurie et une macrohématurie constituent les complications fréquentes dose-dépendantes de la thérapie et obligent à interrompre le traitement. La cystite est d'abord abactérienne, puis une colonisation bactérienne secondaire peut apparaître. Des cas isolés de cystites hémorragiques mortelles ont été rapportés. Des oedèmes pariétaux de la vessie, des saignements sub-uréthraux, des inflammations interstitielles avec fibroses, ainsi qu'une éventuelle sclérose des parois de la vessie ont également été observés.
    Dans de rares cas, à fortes doses, ce médicament a donné lieu à des lésions rénales (en particulier en cas de troubles
    préexistants de la fonction rénale).
    Remarque:
    L'administration d'Uromitexan® ou une hydratation abondante diminue nettement les risques et la gravité de ces effets
    urotoxiques.

     Tractus génital:
    En raison du mécanisme d'action alkylant du cyclophosphamide, il faut craindre le risque de troubles partiellement irréversibles de la spermatogenèse, comme une azoospermie ou une oligospermie définitive. Les troubles de l'ovulation, plus rares, évoluent parfois de façon irréversible, avec pour conséquence une aménorrhée et une diminution du taux d'hormones sexuelles féminines.

     Fonction hépatique :
    Dans de rares cas, on a pu observer des altérations de la fonction hépatique se traduisant par une augmentation des paramètres biologiques correspondants (SGOT, SGPT, gamma GT, phosphatases alcalines, bilirubine).
    On a pu observer une maladie veino-occlusive du foie (MVO) chez env. 15 à 50 % des patients recevant du cyclophosphamide à forte dose en association au busulfan ou à une radiothérapie corporelle totale dans le cadre d'une transplantation allogénique de moelle osseuse. Par contre, on n'observe la MVO que rarement chez les patients souffrant d'anémie aplasique et traités en monothérapie par de fortes doses de cyclophosphamide. Le syndrome se développe typiquement 1 à 3 semaines après la transplantation et se caractérise par une augmentation de poids subite, une hépatomégalie, une ascite et une hyperbilirubinémle.
    Une encéphalopathie hépatique peut également se développer.
    Les facteurs prédisposant au développement du MVO sont des troubles hépatiques fonctionnels préexistants, un médicament hépatotoxique associé à une (chimio-) thérapie à forte dose, en particulier quand le busulfan est utilisé comme alkylant dans le protocole de conditionnement.

     Fonctions cardio-vasculaires et pulmonaires:
    Dans des cas isolés, une pneumonie par irradiation, une pneumonie interstitielle pouvant aller jusqu'à la fibrose pulmonaire interstitielle chronique peuvent se développer.
    Une cardiomyopathie secondaire a été signalée, induite par les cytostatiques, en particulier après de fortes doses de cyclophosphamide (120 à 240 mg par kg de poids corporel), et qui se manifeste par des arythmies cardiaques, des modifications de l'ECG et de la fonction d'éjection ventriculaire gauche (infarctus du myocarde). En outre, la cardiotoxicité du cyclophosphamide est accrue chez les patients dont l'aire cardiaque a subi des irradiations antérieures ou lors de traitements adjuvants avec des anthracyclines ou la pentostatine. Dans ce contexte, des contrôles réguliers des électrolytes et une prudence particulière s'imposent chez les patients avec des antécédents cardiaques.

     Tumeurs secondaires :
    Comme pour tout traitement cytostatique, la prise de cyclophosphamide peut provoquer des séquelles théra-
    peutiques tardives sous la forme de tumeurs secondaires ou de leur précurseur. Le risque s'accroît de développer par
    ex. des carcinomes du tractus urinaire ou de provoquer des altérations myélodysplasiques pouvant évoluer en
    leucémie aiguë. Comme l'ont montré les études sur l'animal, l'administration d'Uromitexan® réduit nettement le risque
    de cancer de la vessie.

     Autres effets indésirables
    L'alopécie qui survient fréquemment est généralement réversible. Des modifications de la pigmentation des mains,
    des ongles et des plantes de pied ont été signalées.
    Par ailleurs les effets secondaires suivants ont été rapportés :
    - SIADH (syndrome de sécrétion inappropriée d'ADH, syndrome de Schwartz-Bartter) accompagné d'hyponatrémie et d'une rétention hydrique;
    - Inflammations cutanées et des muqueuses ;
    - Réactions d'hypersensibilité avec fièvre pouvant conduire à un état de choc dans des cas isolés ;
    - Troubles de la vision transitoires et sensations de vertiges ;
    - Pancréatite aiguë dans des cas isolés.
    - Dans de rares cas (< 0,01 %) on a pu observer des réactions sévères, p. ex. le syndrome Stevens Johnson et la nécrolyse épidermique.
    Remarques:
    Certaines complications comme des thromboembolies, la coagulation intravasculaire disséminée (CIVD) ou le syndrome hémolytique et urémique (SHU), qui peuvent être également induits par la maladie sous-jacente, pourraient être plus fréquentes sous une chimiothérapie par l'Endoxan®.
    Il faut veiller à prendre en temps voulu des antiémétiques et à entretenir une hygiène buccale méticuleuse. Pendant le traitement, il faut surveiller régulièrement l'hémogramme. En début de traitement, tous les 5 à 7 jours; tous les 2 jours voire chaque jour si le compte de leucocytes se situent en-dessous de 3000 par mm3. Lors de traitements prolongés, un contrôle effectué tous les 15 jours environ suffit généralement. Le contrôle régulier du sédiment urinaire est nécessaire pour la détection d'hématies.

    PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

    Propriétés pharmacodynamiques
    Le cyclophosphamide est un agent cytostatique appartenant au groupe des oxaza-phosphorines. Il est chimiquement apparenté aux moutardes azotées. Le cyclophosphamide est inactif in vitro. Il s'active in vivo principalement dans le foie grâce aux enzymes microsomiaux qui le transforment en 4-hydroxycyclophosphamide s'équilibrant avec son tautomère l'aldophosphamide. L'effet cytotoxique du cyclophosphamide repose sur une interaction de ses méta-bolites alkylants avec l'ADN. Cette alkylation a pour conséquence des cassures ou des liens des brins d'ADN conduisant à des liaisons inter- ou intra-brins. Dans le cycle cellulaire, le passage en phase G2 est retardé. L'effet cytotoxique n'est pas spécifique de la phase du cycle cellulaire, mais est spécifique du cycle cellulaire proprement dit. Une résistance croisée surtout aux cytostatiques de structure apparentée, comme p. ex. à l'ifosfamide, mais aussi à d'autres agents alkylants, n'est pas à exclure.

    Propriétés pharmacocinétiques
    Le cyclophosphamide est presque entièrement absorbé au niveau du tractus gastro-intestinal. Chez l'homme, après une seule administration intraveineuse de cyclophosphamide marqué, la concentration plasmatique de la substance et de ses métabolites chute très fortement en 24 heures, mais des concentrations plasmatiques décelables sont présentes encore 72 heures plus tard. Le cyclophosphamide est inactif in vitro; il ne s'active biologiquement quin vivo.
    La demi-vie moyenne plasmatique du cyclophosphamide est de 7 heures chez l'adulte et 4 heures chez l'enfant.
    L'élimination du cyclophosphamide et de ses métabolites est essentiellement rénale.
    Les taux sanguins sont biologiquement équivalents après administration par voie intraveineuse ou orale.




    Voir aussi:

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